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DNA甲基化和基因表达谱鉴定儿童特应性哮喘相关基因

摘要

背景

哮喘是一种慢性炎症性呼吸道疾病,涉及许多不同的因素。本研究旨在利用DNA甲基化/CpGs和miRNAs筛选参与儿童特应性哮喘的关键基因。

方法

从gene expression Omnibus数据库中下载DNA甲基化和基因表达数据(访问号为GSE40732和GSE40576)。每套包含97名特应性哮喘儿童和97名对照儿童的194个外周血单个核细胞(PBMC)样本。发现了具有DNA甲基化变化的差异表达基因(DEGs)。通过Pearson相关分析,筛选出表达方向相反、甲基化水平差异较大的基因,然后进行基因本体论(GO)功能分析和京都基因基因组百科全书(KEGG)通路分析。构建蛋白质相互作用网络和mirna靶基因调控网络。最后,筛选与哮喘相关的重要基因。

结果

从特应性哮喘儿童中筛选出130个具有DNA甲基化变化的关键基因,并与健康儿童的对照样本进行比较。GO和KEGG通路富集分析发现,关键基因主要与24个GO项和10个KEGG通路相关。在miRNA-target基因调控网络中,鉴定出9条KEGG通路。mirna -靶基因网络分析发现了一个重叠的KEGG信号通路,hsa04060:细胞因子-细胞因子受体相互作用,其中基因CCL2与哮喘直接相关的。该基因被八种哮喘相关的miRNAs靶向(hsa - mir - 206hsa-miR-19ahsa-miR-9hsa-miR-22hsa-miR-33bhsa - mir - 122hsa-miR-1hsa-miR-23b).的基因IL2RG四氯化碳也参与了这个途径。

结论

本研究为儿童特应性哮喘的分子机制提供了新的认识。

同行审查报告

背景

哮喘是一种由遗传和环境因素相互作用引起的呼吸系统疾病,已知是由表观遗传学介导的[1].全世界大约有3.34亿人患有哮喘。儿童哮喘死亡率从每10万人0.0至0.7人不等[2].哮喘的候选基因在整个基因组中广泛分布。有多个基因参与其中,可能影响哮喘表型的表达。不同的基因与儿童和成人哮喘有关,导致不同的生理基础,以及两种疾病不同的治疗方法[3.4].

遗传变异驱动哮喘的发病和发展,包括细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)及白细胞介素-10 (il - 10),与免疫系统调节和炎症有关[56]DNA甲基化,例如编码β-2肾上腺素能受体的基因的甲基化,是哮喘发病机制中最常见的表观遗传学机制,并且可以改变哮喘患者的基因表达[789].Acevedo等报道Gasdermin B/ORMDL鞘脂生物合成调节因子3位点的区域DNA甲基化和mRNA水平与儿童哮喘风险相关[10].Nicodemus-Johnson等报道2型细胞因子IL-13是一个关键的中介物,它在哮喘中上调[11].他们发现,单次暴露IL-13可能会诱导哮喘患者气道细胞的DNA甲基化变化,并导致各种哮喘表型。Brand等人发现T细胞的表观遗传调节可以影响实验性哮喘的致敏作用和进展[12].基于这些发现,有望从基因表达水平和甲基化调控水平确定用于哮喘早期诊断的生物标志物。

在之前的研究中,Yang等人基于GSE40736数据集证明了特定基因位点的DNA甲基化与哮喘相关,并提出表观遗传改变可能在建立哮喘相关的免疫表型中发挥作用。然而,该分析的结果仅在DNA水平[13].在目前的研究中,我们旨在识别儿童特应性哮喘进展中的关键基因和mirna。我们从GEO数据库下载DNA甲基化和基因表达数据,从特应性哮喘患者的样本中筛选出甲基化变化显著的关键差异表达基因(DEGs),并与健康对照样本进行比较。随后,我们鉴定了这些DEGs的基因本体(GO)功能和京都基因基因组百科全书(KEGG)通路,构建了基因共表达和mirna靶基因调控网络。本研究的目的是为特应性哮喘患儿的鼻腔上皮提供新的诊断生物标志物。

方法

DNA甲基化和基因表达数据资源

DNA甲基化数据集superseries GSE40736下载自国家生物技术信息中心基因表达综合数据库(GEO)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) [14],其中包含两个亚序列(GSE40732和GSE40576),分别为基因表达谱和甲基化水平检测谱。每套包含97名特应性哮喘儿童和97名对照儿童的194个外周血单个核细胞(PBMC)样本。GSE40732数据集在Nimble Gen智人表达阵列平台上进行测试。在Illumina HumanMethylation450 BeadChip平台上测试了GSE40576数据集。

数据预处理及差异表达基因筛选

在下载了原始的微阵列数据后,R软件中的limma包(版本3.1.3,https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html) [15将DNA甲基化和基因表达数据归一化。DNA低甲基化和高甲基化是常见的癌症特征。利用limma软件包计算错误发现率(FDR)值和fold change值,评价疾病组和对照组之间的差异甲基化基因(DMGs)和差异甲基化基因(DEGs)。FDR < 0.05和|log2FC|> 0.5为阈值。

此外,pheatmap包(版本1.0.8,https://cran.r-project.org/package=pheatmap) [16]用in-R软件对基因表达和甲基化值进行基于欧氏距离的双向层次聚类分析[1718].构建了可视化的基因表达谱图。

DEGs和DMGs的基因本体功能和KEGG通路分析

首先,我们比较了DEGs和DMGs的收集,保持了两个数据集的交集,并分析了甲基化差异程度与表达水平之间的总体相关性。co .test函数(https://stat.ethz.ch/R-manual/R-devel/library/stats/html/cor.test.html)来计算皮尔逊相关系数。相反方向的表达和甲基化水平差异留作进一步分析。随后,标注、可视化和集成发现工具数据库,版本6.8 [1920.](大卫,https://david.ncifcrf.gov/)用于对表达和甲基化水平差异方向相反的mRNA进行GO功能和KEGG途径富集分析。阈值被认为是P< 0.05。

蛋白质相互作用网络分析

字符串,版本10.5[21] (https://string-db.org/),寻找表达相对和甲基化水平的基因产物蛋白之间的相互作用,并建立相互作用网络。交互网络由Cytoscape 3.7.2版本软件可视化[22] (http://www.cytoscape.org/).然后对构成相互作用网络的基因节点进行GO生物学过程和基于DAVID的KEGG信号通路分析。阈值被认为是P< 0.05。

MiRNA——靶基因调控网络的构建

我们使用了人类MicroRNA疾病数据库[23) (HMDDhttp://www.cuilab.cn/hmdd)寻找与哮喘直接相关的miRNA。然后使用starBase版本2.0数据库筛选哮喘miRNA的靶基因[24] (http://starbase.sysu.edu.cn/).starBase数据库提供了TargetScan、picTar、RNA22、PITA和miRanda五个数据库的全面靶基因预测信息。我们选取至少一个数据库中包含的调控关系作为miRNA-靶基因关系对,构建miRNA -mRNA调控关系。使用Cytoscape 3.7.2显示网络。最后,利用DAVID软件对靶基因进行KEGG通路分析。

候选代理的选择及机理分析

在比较毒理基因组学数据库中,2019年更新[25] (http://ctd.mdibl.org/),以“asthmatic”为关键词,搜索与哮喘直接相关的KEGG通路和基因,并与构建的相互作用网络中的基因显著参与相关通路的通路进行比较。我们选择哮喘基因直接参与的疾病途径,单独构建这部分网络,筛选与疾病直接相关的基因,并通过基因参与的重要途径进行机制研究。

结果

差异表达基因和甲基化位点筛选

下载表达式和甲基化级别文件。在哮喘和健康对照组中,共鉴定出933个(239个下调,694个上调)DEGs和751个(412个低甲基化,339个高甲基化)DMGs。图中显示了DEGs和差异甲基化位点的火山图。1从基因表达谱和甲基化谱中筛选DEGs和DMGs后,在双向层次聚类热图中显示相应的基因表达和信号值(图2)。1从图中可以看出,哮喘组和对照组所选择的DEGs和DMGs有显著性差异。双向层次聚类热图显示,根据筛选的DEGs和DMGs,样本明显分为两组。

图1
图1

差异表达基因的火山图(一个)及DNA甲基化数据(b).水平虚线表示FDR = 0.05阈值线;红色垂直虚线表示| logFC | > 0.5阈值线;红点和蓝点分别代表显著上调和下调的DEGs和DMGs;黑点代表无差异表达基因。差异表达基因的双向分层聚类热图(c)和差异表达的甲基化区域(d).黑色代表哮喘样本,白色代表健康对照。FDR,错误发现率;FC,褶皱变化;差异表达基因DEGs;DMGs,差异甲基化基因

基因本体论和KEGG通路分析

我们筛选了DNA甲基化和基因表达数据集中存在差异表达的284个交集基因,通过计算相关系数分析基因表达与DNA甲基化变化之间的关系(图)。2a).关键基因表达量及DNA甲基组如图所示。2b.我们保留了130个表达和甲基化水平在相反水平上存在差异的基因供进一步分析。其中高甲基化表达降低的基因有35个,低甲基化表达升高的基因有95个。GO和KEGG通路富集分析表明,关键基因主要与24个GO项和10个通路相关(表1)1).氧化石墨烯基因参与细胞防御反应和氧化还原等细胞功能。这些基因途径涉及多个领域,包括自然杀伤细胞介导的细胞毒性、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解以及类固醇激素的生物合成。

图2
图2

一组维恩图中dmg和deg的比较(一个).具有DNA甲基化变化的差异表达基因的分布图(b).横轴表示显著甲基化差异程度,纵轴表示基因表达差异程度。红点代表表达程度和甲基化水平相反的基因。差异表达基因DEGs;DMGs,差异甲基化基因

表1 GO BPs和KEGG途径与130个差异基因显著相关

蛋白质相互作用网络分析

在蛋白质相互作用网络中,共识别出119个节点。其中包括33个高甲基化、下调的基因和86个低甲基化、上调的基因,共存在426对共表达相互作用(图)。3.).

图3
图3

表达方向和甲基化水平相反的基因的蛋白-蛋白相互作用网络。蓝色三角形表示高甲基化的下调基因,红色三角形表示低甲基化的上调基因

如表所示2这些基因与16个GO项和10个KEGG通路显著相关。氧化石墨烯功能分析发现,这些节点主要参与细胞防御反应和氧化还原等功能。KEGG通路主要参与自然杀伤细胞介导的细胞毒性、类固醇激素生物合成和神经活性配体-受体相互作用。

表2相互作用网络中GO bp和KEGG信号通路富集分析

mirna靶基因网络分析

共筛选了73个与哮喘直接相关的mirna。我们筛选了这73个mirna的靶基因,并将其与130个表达和甲基化水平差异显著的基因进行了比较。共筛选出635对,构建的miRNA-mRNA调控网络包含133个节点和635条连接边(图)。4).

图4
图4

microrna的监管网络。蓝色三角形表示高甲基化下调基因,红色三角形表示低甲基化上调基因,黄色圆圈表示与哮喘直接相关的miRNAs

如表所示3.,筛选了调控网络中的9条KEGG信号通路,包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解(P = 2.40e−3),注释为hah、PCCA和ACAA1;嘧啶代谢(Pe = 9.54−3),注释为ENTPD5、POLR3A和ENTPD1;粘附分子(Pe = 1.64−2),注释为NCAM1、CDH1和SPN;神经活性配体与受体相互作用(Pe = 1.65−2),在S1PR2、S1PR3、S1PR1、S1PR5中注释为;原发性免疫缺陷(Pe = 1.76−2)注释为IL2RG和RFXANK;脂肪酸代谢(P = 1.99e−2),注释为hah和ACAA1;嘌呤代谢(Pe = 2.05−2),注释为ENTPD5、POLR3A和ENTPD1;胞浆DNA感应途径(Pe = 2.63−2),注释为POLR3A和CCL4,以及细胞因子-细胞因子受体相互作用(P = 4.27e−2),它被注释为CCL2、IL2RG和CCL4。

表3 miRNA调控网络中KEGG通路与靶基因显著相关

建立与哮喘直接相关的途径网络

通过搜索CTD数据库筛选出119条KEGG通路和116条与哮喘直接相关的基因。通过与构建的调控网络中的基因以及基因参与显著的通路进行比较,得到了一个重叠的KEGG信号通路hsa04060:细胞因子-细胞因子受体相互作用,其中C−C motif趋化因子配体2 (CCL2)与哮喘直接相关的基因也参与其中。该基因被八个与哮喘相关的miRNA靶向(hsa - mir - 206hsa-miR-19ahsa-miR-9hsa-miR-22hsa-miR-33bhsa - mir - 122hsa-miR-1hsa-miR-23b).如图所示。5,另外两个基因,IL2RG四氯化碳,都参与了这一途径。

图5
图5

与哮喘和KEGG通路直接相关的基因。蓝色三角形代表高度甲基化下调基因,红色三角形代表低甲基化上调基因,黄色圆圈代表与哮喘直接相关的miRNA,黄色正方形代表与哮喘直接相关的KEGG信号通路。KEGG,京都百科全书基因与基因组的相互作用

讨论

哮喘是遗传和环境因素共同作用的复杂多因素疾病。在我们的研究中,通过对包括哮喘患者和健康对照组样本在内的多个数据集的分析,探索了中心基因。共检测到130个在DNA甲基组中差异表达的关键deg。在与哮喘直接相关的miRNA -靶基因调控网络中,有一个重叠的KEGG通路,hsa04060:细胞因子-细胞因子受体相互作用CCL2与哮喘直接相关的基因参与,该基因被8个哮喘相关的mirna靶向。其他两个基因,IL2RG亚兰都参与了这一途径。

CCL2MCP-1是聚集在17号染色体q臂上的几个细胞因子基因之一。趋化因子是参与免疫调节和炎症过程的分泌蛋白超家族。CCL2是CC亚家族的成员,其特征是有两个相邻的半胱氨酸残基。它与趋化因子受体CCR2和CCR4结合。我们的研究结果也表明,CCL2和CCl4参与了环素受体相互作用的信号通路。CCL2与哮喘患儿的炎症反应密切相关[26].多种mirna已被证明通过CCL2调节不同疾病炎症的发生。Roff等报道microRNA-570-3p可调节气道上皮细胞中HuR和细胞因子(CCL2和CCL4)的表达[27].上调microRNA206诱导的CCL2下调与HEV71脑炎的严重程度相关[28]Chen等人报道,冠心病患者外周血单个核细胞中miR-22表达下调,miR-22可能通过靶向MCP-1参与炎症反应[29].这些发现与本研究的结果一致。

白介素2受体亚基γ,由IL2RG,是许多白细胞介素受体(包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-21)的重要信号成分,因此被称为共同γ链[30.].该基因突变导致X-连锁严重联合免疫缺陷症以及X-连锁联合免疫缺陷症,一种不太严重的免疫缺陷症[31].途径分析表明IL2RG参与原发性免疫缺陷和细胞因子-细胞因子受体的相互作用。我们推测,IL2RG亚兰可能是与儿童特应性哮喘相关的重要基因CCL2参与在儿童特应性哮喘中起作用的细胞因子受体相互作用信号通路。

这项研究有一些局限性。本研究获得的关键基因尚未得到进一步验证。另外,这两组数据中的样本均为pmcs,如果是气道上皮细胞则更有说服力。但我们的研究为哮喘的发展提供了新的生物学视角。

结论

总之,我们的研究共鉴定了130个具有显著DNA甲基化变化的deg。在一个与哮喘直接相关的调控网络中,发现了KEGG信号通路hsa04060:环素-环素受体相互作用,其中CCL2与哮喘直接相关的基因参与其中,该基因被8个哮喘相关的mirna靶向。我们推测,IL2RG亚兰,它们也参与了这一途径,可能是与儿童特异性哮喘相关的关键基因,并与CCL2本研究中的生物信息学分析可能为确定儿童特应性哮喘发展的生物标志物提供有价值和可靠的基础。

数据和材料的可用性

本研究分析的数据集可在NCBI数据库中获得,登录号为GSE40736、GSE40732和GSE40576。

缩写

度:

差异表达基因

dmg:

不同甲基化基因

罗斯福:

错误发现率

走:

基因本体论

HMDD:

人类MicroRNA疾病数据库

KEGG:

京都基因和基因组百科全书

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陈,R.,朴,LZ.,刘,L。et al。DNA甲基化和基因表达谱鉴定儿童特应性哮喘相关基因BMC Pulm地中海21,292 (2021). https://doi.org/10.1186/s12890-021-01655-8

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关键字

  • 特应性哮喘
  • 基因表达谱
  • DNA甲基化概要
  • microrna的