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晚期腺癌肺癌患者抗PD-1治疗引发免疫相关肺炎的潜在机制:病例报告

摘要

背景

近年来,免疫治疗联合化疗在一线肺癌中的应用在提高长期生存率方面显示出显著的优势。长期治疗后,免疫治疗也有发生免疫相关肺炎(IRP)的风险。尽管IRP的治疗策略非常明确。然而,其机制尚不清楚。

案例展示

73岁男性患者,诊断为左肺腺癌IVa、EGFR、ALK、ROS1阴性。患者接受抗pd1抗体联合培美曲塞和顺铂治疗。治疗5个周期后,部分缓解。随后患者继续抗pd1抗体联合培美曲塞治疗。第7个周期前CT发现右下叶基底段新病变。诊断为IRP和耶氏肺孢子虫。患者未给予甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)及皮质激素治疗,症状及影像学病灶均有改善。我们报道了由抗PD-1引发的免疫相关性肺炎,并监测了CD的动态变化4+光盘8 +双侧支气管肺泡灌洗液中的T淋巴细胞、MDSC和Treg细胞。从免疫细胞的角度,确认了免疫重建炎症综合征的机制。根据目前的病例报告和文献,本研究提出了发病的潜在机制。

结论

免疫重建炎症综合征可能是IRP作用的潜在机制。这项研究可能会提高我们对IRP发病机制的认识。我们认为检测和动态监测CD4+,CD8+T淋巴细胞、MDSC和Treg细胞可以提供更精确的程序。

同行审查报告

背景

近年来,肺癌的免疫治疗得到了广泛应用,免疫相关肺炎(IRP)逐渐为人们所知。此外,关于感染(结核病、真菌)的报道在免疫治疗后非免疫缺陷患者的肺部,一些学者认为这种现象归因于免疫重建炎症综合征(IRIS)通过免疫治疗激活。在这里,我们发现一名患者在抗PD1抗体治疗后出现IRP和jirovecii肺孢子虫感染。已经对该患者的IRP机制进行了探索和鉴定。

案例展示

一名73岁男性患者被诊断为左肺腺癌T3N3M1b IVa期,EGFR,ALK,ROS1阴性,PDL1 1-49%。患者接受了抗PD1抗体联合培美曲塞和顺铂治疗。经过5个周期的治疗,获得了部分缓解。患者在化疗期间没有出现中性粒细胞减少和淋巴细胞减少,但出现贫血。随后,患者继续接受抗PD1抗体联合培美曲塞治疗。在第7个周期之前,CT在右下叶的基底段发现一个新的病变(图。1A, B).血液学检查提示白细胞为5.09*109/L(3.5–9.5*109/五十) 中性粒细胞计数1.90*109/L(1.8–6.30*109/L),淋巴细胞计数1.66*109/L(1.10–3.20*109血红蛋白82 g/L (130-175 g/L),血小板计数297*109/L(125–350*109/五十) ,新病变被认为是治疗相关的不良事件,而不是疾病进展。因此,我们建议推迟治疗,以进一步确定该病变为免疫相关肺炎(1级)或肺部感染。但是,患者声称他没有发烧,没有寒战,没有胸闷,没有咳嗽和咳痰,呼吸急促,需要继续免疫治疗。因此,第7次抗PD1抗体联合培美曲塞治疗,我们给患者口服左氧氟沙星片2周治疗结束后进行EEK。2周后,突然出现发烧,体温为38.3°C。患者还表现为胸闷、呼吸急促、呼吸困难、疲劳,全身可见散在的红点。血液学检查显示白细胞为5.90*109/L(3.5–9.5*109/五十) 中性粒细胞计数3.99*109/L(1.8–6.30*109/五十) ,淋巴细胞计数0.83*109/L(1.10–3.20*109血红蛋白73 g/L (130-175 g/L),血小板计数112*109/L(125–350*109/五十) 中性粒细胞67.6%(在正常范围内),外周血CD4+43%(25.8-41.6%),CD8+10.7%(18.1–29.6%)和HIV检测阴性。胸部CT显示右下肺基底节段性病变较前一次增加(图。1C) 。

图1
图1

患者临床过程中的计算机断层扫描(CT)图像。一个左下叶肺腺癌(箭头),B右下叶新病变(箭头),C右下叶新病灶进展(箭头),左下叶肺腺癌部分缓解,D右下叶病变消退(箭头),E免疫重建炎症综合征引起免疫相关肺炎的机制

我们怀疑患者发生了免疫相关性肺炎(2级),暂停了下一个免疫治疗周期,进行了皮质类固醇治疗和支气管镜检查。然而,这名老年患者患有骨质疏松症,对糖皮质激素的使用非常抗拒。第一次支气管镜检查时,对右侧下叶病变行支气管肺泡灌洗液(BALF), BALF病原微生物新一代测序(NGS)检测,发现耶氏肺孢子虫25 reads提示耶氏肺孢子虫感染(图)。2)BALF细胞计数分类显示90%的淋巴细胞,2%的中性粒细胞,CD3+(23.26%)、CD4细胞+(5.91%),CD8+T细胞(17.17%)(图。4A).我们认为患者非hiv,非皮质类固醇免疫缺陷,CD4计数不少于200个细胞,仅使用解热药物,未给予甲氧苄啶-磺胺甲氧嘧啶(TMP-SMX)和皮质类固醇。经过10天的支持治疗和停止免疫治疗3周后,患者发热、乏力、胸闷、气短、呼吸困难、皮疹明显好转。第二次支气管镜检查采用EBUS-GS-TBLB,对右肺病变进行活检。在第二次BALF中,NGS提示耶氏肺孢子虫减少到1读。BALF染色显示无包囊和滋养体。右肺下叶活检病理显示肺泡炎症,无恶性肿瘤细胞(图)。3.).在这一次,我们收集了双侧肺部病变的BALF,并检测了CD4+CD8+T细胞。结果表明,CD3+(0.83%),CD4+(0.28%)和CD8+(0.42%)左下叶BALF中的T细胞(图。4B) ,CD3+(8.73%)、CD4细胞+(2.54%)和CD8+右下叶BALF中的T细胞分别为(4.23%)(图。4C) 此外,我们检测了MDSC和Treg细胞,结果表明双侧BALF之间存在差异,左侧MDSC为2.52%,右侧MDSC为8.73%(图。5A) Treg细胞分别为0.04%和9.64%(图。5B) 。

图2
figure2

BALF下一代测序测试结果显示,第一次测试显示25个jirovecii肺孢子虫读数,第二次测试显示1个读数,第三次测试为阴性

图3
图3

右下叶活检标本的组织病理学检查结果。间质纤维组织增生,肺泡腔成纤维细胞增生,肺泡炎症(苏木精和伊红)。一个原始放大倍数,× 100;B原始放大倍数, × 400)

图4
装具

CD的表达3+光盘4+和CD8 +BALF中的T细胞。一个CD的表达3+光盘4+和CD8 +右下叶(RLL)第一BALF中的T细胞。BCD的表达3+光盘4+和CD8 +第二BALF的T细胞位于左下叶(LLL)。CCD的表达3+光盘4+和CD8 +右下叶(RLL)第2 BALF中的T细胞。DCD的表达3+光盘4+和CD8 +左下叶(LLL)第3 BALF中的T细胞。ECD的表达3+光盘4+和CD8 +右下叶(RLL)第3 BALF中的T细胞

图5
figure5

双侧BALF中MDSC(HLA-DRCD33+CD11b+),Treg(CD4+CD25+FOXP3+)的表达。一个MDSC在左下叶(LLL)和右下叶(RLL)第2个BALF中的表达。BTreg在左下叶(LLL)和右下叶(RLL)第2支气管肺泡灌洗液中的表达。C左下叶(LLL)和右下叶(RLL)第3 BALF中MDSC的表达。DTreg在左下叶(LLL)和右下叶(RLL)第3 BALF中的表达

CT(停止免疫治疗2个月后)显示右下叶病变完全吸收(图。1D) 。因此,我们进行了第三次支气管镜检查,NGS试验对jirovecii肺孢子虫呈阴性,并且再次检测到双侧肺部病变的BALF,CD3+(7.8%),CD4+(4.26%)和CD8+(2.84%)右下叶BALF中的T细胞(图。4D), CD3+(13.79%),CD4+(9.2%)和CD8+左下叶BALF中的T细胞分别为(4.6%)(图。4E) 此时,左侧和右侧BALF中MDSC和Treg细胞的百分比非常相似。MDSC分别为1.36%和2.27%(图。5C)、Treg细胞分别为0.81%和0.97%(图3)。5D)。

讨论和结论

随着免疫治疗在肺癌中的广泛应用,主要关注的是免疫相关不良事件(IRAE)的诊断和处理。IRAE的发病率约为66%,包括疲劳、皮肤瘙痒、咳嗽、发热和呼吸困难等[1],其中IRP在非小细胞肺癌中的发生率为1.4% ~ 5.8% [2]、组织性肺炎、非特异性间质性肺炎、超敏性肺炎的影像学表现[23.]IRP的病理是间质性肺炎,不同类型间质性肺炎有不同的机制,非常复杂。

患者表现为发热、恶心、乏力、胸闷、气短、呼吸困难,全身皮疹。为排除感染性疾病,我们进行了血液检查、支气管镜检查、BALF病原体检测(包括NGS技术)和病理检查。在支气管镜第一次检查中,BALF(右侧病变)细胞的分类以淋巴细胞为主,这与已发表的报道一致[45].患者的血液测试表明白细胞和中性粒细胞在正常范围内。根据总体证据,患者被诊断为IRP,2级。当前指南建议2级患者每天服用1毫克/千克强的松,3-4级患者每天服用2-4毫克/千克强的松。我们还认为患者应服用皮质激素立即给予三环内酯类药物治疗,但不幸的是,患者担心副作用而拒绝治疗。当分析第二次BALF时,我们发现CD4存在差异+和CD8+BALF中的T细胞位于原发肿瘤(左侧)和IRP(右侧)之间。免疫治疗后,CD4+和CD8+肿瘤病灶(左侧)BALF中的T细胞低于CD4+和CD8+在右侧的T细胞中,MDSC和Treg细胞的趋势相同[6另一方面,我们在BALF(右侧)中检测到两次Joovicii肺孢子虫,可能是继发于免疫治疗的。我们认为非HIV患者长期服用高剂量皮质激素和免疫抑制剂,CD4计数是。 > 200细胞/μL时,TMP–SMX预防的证据并不充分。PJP预防取决于患者的免疫状态和潜在的免疫损害疾病[7].虽然培美曲塞使用地塞米松,但我们的方案中地塞米松的剂量(4 mg,每日两次口服。在培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天服用)符合国际临床试验方案(NCT02578680-189,NCT03215706 CheckMate 9LA)的标准采用类似的研究设计,研究抗PD1联合化疗治疗一线转移性非小细胞肺癌。目前还没有关于预防可能导致免疫缺陷的地塞米松过敏剂量的报告。相比之下,目前报告的免疫治疗后的大多数PJP(jirovecii肺孢子虫肺炎)病例是由于在出现3-4级IRAE时使用糖皮质激素或TNF-α抑制剂所致[8]。该患者未根据irAEs管理指南接受皮质类固醇或TNF-α抑制剂治疗。有病例报告,结核病和真菌感染发生在免疫治疗继发的非免疫缺陷患者身上[91011],考虑到免疫检查点抑制剂引起的药物过敏[12]因此,免疫重建炎症综合征(IRIS)被激活。我们相信,根据Sueki等人提出的非HIV虹膜诊断标准草案,该患者也经历了继发于免疫治疗的非HIV虹膜[13].HIV IRIS一般指艾滋病患者经HAART治疗后免疫功能恢复后出现机会性感染症状恶化。非艾滋病毒性IRIS可有两种表现,一种是先前获得的机会性感染加剧,另一种是以前未被感染的隐形感染突然增加,如本病例和报告的[9].免疫检查点抑制剂是发生IRIS的危险因素之一[1314].该疾病是由抗原(检查点抑制剂)引起的与晚期癌症和/或检查点抑制剂(其主要发病机制)导致的免疫功能低下状态的恢复相关。我们发现,在双侧肺中,肿瘤病变和IRP之间的免疫环境存在显著差异。在BALF中,IRP和rig上的机会性感染右端,CD4+光盘8 +发现MDSC、Treg先上升后下降,表明免疫抑制状态已被激活,免疫平衡状态已恢复(图。1E).乳糜泻显著增加4+和CD8 +T细胞导致IRP,有研究表明IRP的CD4/CD8比值范围(0.2-0.8),正常范围(0.8-2)可评估IRP的诊断[15].本研究中三个balf的CD4/CD8比值分别为0.3、0.6、1.5。Treg在免疫调节中起重要作用。一方面,Treg通常在irae期间升高。另一方面,Treg对肺孢子虫CD也有抑制作用4+“综合注册资讯系统”期间的T细胞[16].提示IRP的发生与IRIS之间存在相关性。

另外,从病原微生物的NGS来看,上次免疫治疗后耶氏肺孢子虫的读值较高,说明与肺孢子虫相关的IRIS加重(图)。1B,C)CD4、Treg和MDSC显著增加。随着Treg从9.64降至0.97,MDSC从8.73降至2.27,读数降至正常,免疫系统最终达到平衡(图。1C,D)我们推测,虽然虹膜发生在无花果中。1B、 然后再次使用PD-1,虹膜加重,从而出现症状恶化和机会性感染。PJP在某些情况下可能是自限的[17].肺癌患者的IRIS可能与HIV患者不同。人民党会恢复免疫平衡。这一观点有待于进一步研究。

治疗IRP(G2-G4)的主要方法是皮质类固醇治疗,但由于患者的个体情况,没有使用皮质类固醇。本研究的结果强调了未来研究的必要性。

总之,该患者在使用免疫检查点抑制剂后应触发虹膜。免疫重建炎症综合征可能是IRP的一个潜在机制。本研究可能提高我们对IRP发病机制的理解。

数据和材料的可用性

根据合理要求,可从相应作者处获得支持本案调查结果的数据。

缩写

艾拉:

免疫相关的不良事件

IRP:

几种肺炎

虹膜:

免疫重建炎症综合征

PD-1:

程序性死亡1

BALF:

支气管肺泡灌洗液

PJP:

卡式肺孢子菌肺炎

MDSC:

Myeloid-derived抑制细胞

非小细胞肺癌:

非小细胞肺癌

鸡尾酒疗法:

高效抗逆转录病毒疗法

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致谢

作者感谢患者及其家人允许我们发表他的临床病例。

资金

不适用。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

F.Y和L.Q起草了手稿并管理病人护理。C.C.C帮助起草手稿和处理图形。Z.L.M和Z.X.P建议手稿。z。x。y对病理分析有贡献。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

通讯作者

给李强的信件。

道德声明

伦理批准和同意参与

本研究经患者批准,并获得患者的书面同意。本报告是根据《赫尔辛基宣言》编写的。

同意出版

发表本病例报告及任何随附图片均需征得患者的书面知情同意。一份书面同意的副本可供本杂志的编辑审查。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

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亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

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冯,Y.,陈,C.,赵,L。晚期腺癌肺癌患者抗pd -1治疗引发免疫相关性肺炎的潜在机制:病例报告BMC Pulm地中海21,291 (2021). https://doi.org/10.1186/s12890-021-01649-6

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关键词

  • 几种肺炎
  • 免疫重建炎症综合征
  • Anti-PD1
  • 病例报告