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阿片类药物在慢性阻塞性肺病和难治性呼吸困难患者中的作用:文献回顾和低剂量吗啡和芬太尼的多中心双盲研究设计(MoreFoRCOPD)

摘要

背景

难治性呼吸困难或呼吸困难是晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常见症状,对生活质量(QoL)有较高的负面影响。低剂量阿片类药物对慢性阻塞性肺病和其他限制生命条件下的难治性呼吸困难进行了研究,并证实了一些积极作用。然而,在对文献的首次评估中,COPD的证据质量似乎很低或不确定,主要集中在吗啡上,它可能比其他阿片类药物(如芬太尼)有更多的副作用。对于目前的出版物,我们进行了系统的文献检索。我们寻找研究阿片类药物治疗慢性阻塞性肺疾病引起的难治性呼吸困难的安慰剂对照随机临床试验。我们纳入了关于呼吸困难、健康状况和/或生活质量的试验报告。15项试验中有3项显示阿片类药物对呼吸困难有显著的积极作用。报告生活质量或健康状况的四项试验中,只有一项显示了显著的积极效果。三分之二的试验研究吗啡。我们没有发现芬太尼透皮药的安慰剂对照随机对照试验。 Subsequently, we hypothesized that both fentanyl and morphine provide a greater reduction of dyspnea than placebo, and that fentanyl has less side effects than morphine.

方法

我们描述一个健壮的设计,多中心,双盲,double-dummy,交叉、随机、安慰剂对照的临床试验和三个研究武器调查皮肤芬太尼12 mcg / h和缓释吗啡10毫克b.i.d。日常的主要终点是变化的意思是数字评定量表测量呼吸困难的感觉。次要终点为每日最严重呼吸困难、生活质量、焦虑、睡眠质量、高碳酸血症、副作用、患者偏好和继续使用阿片类药物。60例重症稳定期慢性阻塞性肺病伴难治性呼吸困难患者1< 50%, mMRC≥3,最佳标准治疗)。

讨论

阿片类药物治疗慢性阻塞性肺病(COPD)难治性呼吸困难的证据并不像通常认为的那么有力。我们设计了一项研究,比较了更常用的阿片类吗啡和经皮芬太尼与安慰剂。交叉设计将有助于更好地了解患者的偏好。我们相信,我们研究吗啡缓释和芬太尼透皮透释治疗难治性呼吸困难的设计,将为更好地治疗COPD难治性呼吸困难提供有价值的信息。

试验注册NCT03834363 (ClinicalTrials.gov),于2019年2月7日注册,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03834363

同行评审报告

背景

难治性呼吸困难或呼吸困难是晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常见症状,在生命的最后一年患病率高达94% [12].它的定义是,尽管进行了最佳的标准治疗,包括但不限于戒烟、教育、吸入支气管扩张剂和肺物理治疗,但仍有呼吸困难的主诉[3.].难治性呼吸困难已知会严重影响生活质量和运动耐受性,并增加抑郁和焦虑的风险[4].由于COPD患病率预计将在未来几十年上升[5],患有难治性呼吸困难的慢性阻塞性肺病患者的数量可能还会继续增加。

无创通气、支气管镜肺减容和肺移植等先进治疗可改善晚期COPD患者的呼吸困难和生活质量[6].但是,由于严格的资格标准、高昂的医疗费用和有时的稀缺性,这些治疗只对部分晚期COPD患者有效。因此,对于难治性呼吸困难仍需要更广泛的治疗方法。在此背景下,低剂量阿片类药物以前曾被研究过,并证明了一些积极的效果[789].然而,证据的质量是否足够仍然是一个讨论的话题。此外,尽管COPD姑息治疗指南中有关于阿片类药物的积极建议,但在临床实践中处方似乎很低[101112].

我们对阿片类药物治疗慢性阻塞性肺病(COPD)难治性呼吸困难进行了系统的文献检索,我们对当前出版物进行了更新,纳入了所有最近的试验。我们搜索了安慰剂对照随机临床试验,调查COPD患者用于缓解呼吸困难的任何类型阿片类药物(至少50%的参与者)。我们纳入了关于呼吸困难、健康状况和/或生活质量的试验报告。关于搜索策略的更多细节可以在在线补充(附加文件)中找到1:在线补充MoreFoRCOPD),包括确定、筛选和包括的记录数量的流程图。

表格1显示了我们作为搜索策略的结果所确定的试验的概述。总共包括15个试验。与安慰剂相比,阿片类药物对呼吸困难有统计学意义的积极作用,仅在三项研究中得到证实[7813].由于这些研究大多数包括少数患者,缺乏统计上显著的结果可能部分解释为检测治疗效果的统计能力低。这一假设得到了Ekström等人2015年发表的荟萃分析的支持,该荟萃分析发现系统给药和雾化阿片类药物对呼吸困难均有积极作用(分别对8项和4项试验的合并数据进行分析)[14].然而,我们表中最近发表的三项最大的研究表明,吗啡和羟考酮缓释组在呼吸困难方面没有显著变化[151617].在评估这一点时,值得注意的是,在Currow等人的研究中[15和Ferriera等[16(最初都是三支手臂试验的一部分)所有手臂在需要时立即释放吗啡。在这两项研究中,即时释放吗啡在安慰剂组中的使用频率明显更高(每日剂量分别为8.7 vs. 5.8和7.0 vs. 4.2) [1516使吗啡维持的整体效果更难检测。此外,研究Verberkt等人每天有统计上显著影响严重呼吸困难以数字评定量表(NRS)在慢性阻塞性肺病患者的一组中修改后的医学研究理事会(湄公河委员会)≥3(平均差与安慰剂相比:−1.33(−2.50−0.16)分)(17].

表1研究阿片类药物对COPD患者呼吸困难、生活质量或健康状况影响的随机临床试验概述

有关生活质量或健康状况的信息仅限于四个随机对照试验。其中,只有Verberkt等人的研究显示,COPD评估测试(CAT)对健康状况有小的积极的、统计上显著的影响[17].我们的研究发现,没有安慰剂对照的随机对照试验对经皮芬太尼治疗慢性阻塞性肺病(COPD)难治性呼吸困难的研究。

基于对现有证据的评估,我们设计了一项随机的安慰剂对照临床试验,我们将在“方法/设计“节与”讨论”一节。

方法/设计

概述

我们设计了一个强大的、多中心、双盲、双假、交叉、随机、安慰剂对照的临床试验,包括三个研究组,研究芬太尼透皮透服和吗啡缓释。我们假设芬太尼和吗啡都能比安慰剂更有效地缓解呼吸困难,芬太尼的副作用也比吗啡少。本研究共纳入荷兰10家医院的60例重症稳定期COPD和难治性呼吸困难患者。患者将在各参与医院的门诊部由胸科医生招募。该研究在clinicaltrials.gov网站注册(NCT03834363),在那里可以找到参与研究的医院的完整名单,该方案也得到了UMCG伦理委员会的批准。所有参与者将获得书面知情同意,研究将按照《赫尔辛基宣言》进行。

研究时间及治疗

每个参与者的研究时间为6周,分为3个阶段,每2周。在每个阶段,参与者接受11天的治疗。在每个治疗期的前3天,不使用研究药物,以冲洗任何以前治疗期的药物。芬太尼贴剂剂量为12µg/h,每3天更换一次。吗啡缓释胶囊的剂量为每日10mg。处方中有止吐剂(胃复安按需10mg,最多每日三次)和泻药(高分子醇/电解质13.7 g,每日一次,根据需要或多或少使用小袋)。总共有四次研究访问。完整的学习流程图如图所示。1.在研究结束后,治疗患者可以与他们的胸部医生讨论他们是否愿意继续使用低剂量吗啡或经皮芬太尼。在做出这个决定的时候,参与者和医生对研究治疗仍然是盲的。

图1
图1

研究流程图。湄公河委员会修改后的医学研究委员会分数CRQ慢性呼吸道问卷,HADS-A医院焦虑抑郁得分焦虑,(S) AE(严重的)不良事件。*除非在筛查前6个月已经做过

输入和排除标准

所有的输入和排除标准可在表中找到2.一般来说,根据Gold和荷兰COPD诊断和治疗指南,尽管进行了最佳标准治疗,但COPD金级III或IV级、修改医学研究委员会(Medical Research Council)评分(mMRC)≥3的患者仍可纳入。如果有严重导致呼吸困难的合并症,例如严重心力衰竭,则排除患者。在参与过程中出现中度或严重恶化(需要口服皮质类固醇、抗生素和/或住院治疗)的参与者从试验中终止。如果他们在恶化后恢复稳定8周,他们可以重新开始研究。

表2输入和排除标准

结果测量

主要结果测量是平均每日呼吸困难感觉的变化,如在呼吸困难数值评分量表上测量[26].次要结果测量包括每日最严重呼吸困难感觉的变化、健康相关生活质量、焦虑、睡眠质量、呼吸抑制的发生和副作用、患者的偏好和阿片类药物的持续使用。关于结果度量的更广泛的描述可以在表中找到3..在预期的6周研究期间,将对退出的患者进行尽可能多的随访,以了解其生命状态、住院情况以及开始使用开放标签阿片类药物。

表3结果测量

随机化和截断符号

随机化是使用基于网络的程序(ALEA)为本研究量身定做的®DM版本17.1)。每个参与医院的研究小组可以在线进行随机分组。参与者将在六个可能的治疗序列中随机分配,并按研究地点分层。只有在病人紧急情况下和研究结束时才会恢复盲法。如有需要,卫生当局将获得无盲数据。如果研究人员因为病人的紧急情况提出要求,每个参与医院的药剂师可以使用基于网络的程序使参与者失明。

统计分析

功率计算采用芬太尼和安慰剂的主要终点差异。NRS评分的最小临床重要差异(MCID)为1分,标准偏差为2.0分[31].在交叉设计中,双侧α = 0.05,幂为0.90,需要44名完成研究的参与者。因为这是一个脆弱的患者群体,我们的目标是招募60名参与者。

主要终点分析将基于治疗意向,因此所有患者都是随机的。主要终点是NRS平均呼吸困难评分,我们将其作为7-14天的连续变量。这将不计算,如果少丹2天是可用的。由于这是一个三方交叉,可用期间的数据也将被使用,不是所有的期间都完成了。对主要终点不作推断。将进行两项比较:芬太尼与安慰剂组和吗啡与安慰剂组7-14天平均呼吸困难评分的差异。这样,以前治疗期间的任何剩余影响结果的风险将会得到最佳的降低。分析将通过学生的t检验。次要端点的分析将通过学生的t检验(或必要时的非参数检验)或卡方进行,采用与主要端点相同的主要比较方案。副作用分析将通过所有三组之间卡方试验比较副作用的比例来完成。 Composite questionnaire data will be primarily analysed by total sum scores. Additionally, per protocol analyses will be performed. The study is not powered to determine equivalence of dyspnea relief of fentanyl compared to morphine: that comparison will consist of descriptive statistics only.

安全

将监测所有(严重)不良事件。赞助商将通过荷兰门户网站报告严重不良事件(SAE)ToetsingOnline在第一次得知导致死亡或危及生命的sae后7天内,向批准该方案的经认可的伦理委员会提交报告,并在最长8天的时间内完成初步报告。在主办方首次得知严重不良事件后最多15天内报告所有其他sae。这是一项有60名患者参与的短期研究,与多中心研究平行进行。因此,由于指南中有吗啡形式的阿片类药物,我们将不进行中期分析,即使重症COPD患者和姑息治疗患者的死亡风险增加。因此,决定不设立数据安全监督委员会(DSMB)。

研究时间表

这项研究已于2019年11月开始。此时,第一个参与者被包括在格罗宁根大学医学中心。对于其他参与的医院来说,由于研发药物的生产延迟和参与的医院药房使用类阿片进行科学研究的许可证的签发延迟,开始纳入的时间推迟了一个或多个月。不幸的是,从2020年3月开始,由于COVID-19大流行,各参与医院轮流暂停或限制纳入。我们的目标是在2021年底前纳入所有患者,但能否实现这一目标在很大程度上取决于COVID-19大流行的进程。

讨论

缓解重度COPD患者的呼吸困难是改善生活质量的重要途径,但也具有很大的挑战性。通过我们对文献的评估,我们发现,尽管阿片类药物已被纳入COPD指南,作为难治性呼吸困难的治疗选择,但证据基础仍然不确定。此外,大多数研究集中在吗啡上,我们没有发现安慰剂对照的随机对照试验研究芬太尼透皮。然而,研究芬太尼短效形式的试验表明,芬太尼可以减轻呼吸困难[3233].此外,关于疼痛治疗的研究表明,与口服吗啡相比,患者可能更喜欢经皮芬太尼,且副作用更少[34].因此,我们认为我们目前的多中心,双盲,交叉,研究吗啡和芬太尼缓释剂治疗难治性呼吸困难的安慰剂对照研究设计将为患者的偏好以及芬太尼和吗啡缓释剂治疗慢性阻塞性肺病难治性呼吸困难的有效性提供有价值的信息。

通过为本研究选择交叉设计,参与者是他或她自己的对照,从而减少了可变性和需要参与的患者数量。此外,该设计有助于更好地了解患者偏好。另一方面,由于交叉设计,治疗持续时间为6周,而不是6周11天(如果本研究采用平行设计,则为11天)。这一延长的研究时间很可能会增加因COPD加重而不得不停止试验的参与者的风险,而COPD加重在晚期COPD中经常发生。因此,我们的目标是包括60名参与者,这比根据功率分析计算的44名参与者多16名此外,病情恶化的患者将中止试验,但如果临床稳定至少8周,则可能再次纳入试验。

有迹象表明,慢性阻塞性肺病(COPD)患者难治性呼吸困难的阿片类药物处方对患者和医生来说都是一个沉重的话题,其中包括与绝症、可能的不良反应和成瘾的关联[10].虽然尚未对患者进行正式调查,但我们认为教育对于解决患者对阿片类药物可能存在的任何问题或担忧非常重要。因此,在我们的研究中,我们测试了一部关于阿片类药物的事实和神话的动画短片(由Indiveo B.V.开发)以及一份内容相同的信息传单。在试验结束时,参与者的反馈将用于调整动画和传单,这些将广泛用于COPD患者。此外,参与该研究的患者和医生都被要求在地区大会和会议上分享他们治疗COPD难治性呼吸困难的阿片类药物的经验。

数据和材料的可用性

数据管理计划可在在线补充(附加文件)中找到1:在线补充资料(COPD)。可联系Marlies(M.)van Dijk或Huib(H.A.M.)Kerstjens申请许可,以获取研究期间生成的原始数据。

缩写

AE:

不良事件

CCMO:

中央人体研究委员会

CCQ:

慢性阻塞性肺病的临床调查问卷

CRQ:

慢性呼吸道问卷

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

表皮生长因子受体:

估计肾小球滤过率

残:

1秒内用力呼气量

FVC:

用力肺活量

黄金:

全球慢性阻塞性肺病倡议

HR-QoL:

健康相关的生活质量

HADS-A:

医院焦虑与抑郁量表-焦虑分量表

集成电路:

知情同意

兰:

荷兰肺联盟

mMRC:

改良的医学研究委员会呼吸困难量表

MREC:

医学研究伦理委员会

评分:

数字评定量表

SAE:

严重不良事件

SR:

缓释

参考文献

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下载参考

致谢

研究人员要感谢Daisy J. Janssen对研究方案的建议。研究人员要感谢所有参与研究的医院的调查小组成员为开展这项研究所付出的时间和努力。

协议版本

2020年2月14日的第14版议定书已由格罗宁根大学医学中心医学研究伦理委员会批准。

资金

本研究由innovatiefond Zorgverzekeraars提供资金(批准号:Zorgverzekeraars)。B18-110/Dossier 3.580)(荷兰联合健康保险公司创新基金)和Stichting Astma Bestrijding(批准号2018/036)(荷兰哮喘预防基金会),以及格罗宁根大学医学中心肺病系。荷兰联合健康保险公司创新基金和荷兰哮喘预防基金会在研究设计、数据分析或解释、报告撰写或提交报告发表的决定方面没有作用。

作者信息

从属关系

作者

贡献

HAK, SMH和KMM开始试验。医学博士和HAK撰写了研究方案,并为试验获得了资金。所有作者都参与了研究设计和研究方案的制定,并批准了提交的方案版本。所有作者都包括患者,并收集和核对数据。MD为协调研究员,HAK为首席研究员。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

写给玛丽丝·范·迪克的信。

道德声明

伦理批准和同意参与

本研究根据《赫尔辛基宣言》设计,并由荷兰格罗宁根大学医学中心医学研究伦理委员会伦理委员会批准。所有修改将与相关方沟通。每个参与医院的研究团队成员将获得所有参与者的书面知情同意。每位参加者在参加试验过程中发生意外伤害时,均须投保。

同意出版

道德认可和患者信息包括同意发布收集的数据。

相互竞争的利益

MD, KMM, JWB, WB, RH, SMH, WYL, LEP, KP, HAK报道没有与这项研究相关的竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

额外的文件1。

在线MoreFoRCOPD补充。

权利和权限

开放获取本文根据知识共享署名4.0国际许可证获得许可,该许可证允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制,前提是您给予原作者和来源适当的信任,提供知识共享许可证的链接,并说明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的知识共享许可证中,除非在材料信用额度中另有说明。如果文章的知识共享许可证中未包含材料,且您的预期用途未经法定法规许可或超出许可用途,则您需要直接获得版权持有人的许可。要查看此许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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引用这篇文章

范迪克,M.,摩尔,K.J.M.,范登伯格,JW.K。et al。阿片类药物在慢性阻塞性肺病和难治性呼吸困难患者中的作用:文献回顾和低剂量吗啡和芬太尼的多中心双盲研究设计(MoreFoRCOPD)BMC Pulm地中海21,289(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01647-8

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关键字

  • 慢性阻塞性肺病
  • 耐火材料呼吸困难
  • 呼吸困难
  • 阿片类药物