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系统性硬化症的肺动脉高压:通过系统筛查诊断和3年随访预后

抽象的

背景

全身硬化(SSC)是一种罕见的疾病,肺动脉高血压的存在可以是预后的决定因素。本研究的目的是评估通过系统筛查在巴西人群中诊断的系统性硬化肺动脉高压(SSC-pH)的诊断,型材和预后。

方法

SSC患者的群组接受了SSC-pH的系统筛选。根据Transthoracic超声心动图或诊断工具的组合,称为右心导管插入(RHC)。评估了3年后的临床,免疫和血液动力学特征和预后。

结果

20例患者接受RHC治疗。SSc肺动脉高压(SSc- pah)是SSc- ph最常见的组。这些患者病程长,尿酸水平高,平均肺动脉压(mPAP)和外周血管阻力(PVR)在血流动力学上均升高。mPAP > 20 - < 25mmhg患者具有中度疾病的血流动力学特征。与间质性肺疾病(SSc-ILD-PH)相关的SSc-PH患者的血流动力学表现为血管病变。无SSc-PH患者的1、2、3年生存率分别为96%、92%和92%,有SSc-PH患者的生存率分别为86.7%、60%和53.3%。

结论

在我们的筛查中鉴定为SSC-PAH和SSC-ILD-pH的患者具有严重的临床和血液动力学特征。SSC-pH中的死亡率仍然高,但与Bo-Pah和SSC-ILD-pH有关,而在SSC-PAH中,预后更好。审判登记:目前对照试验ISRCTN 72968188,7月8日,2021年7月8日。回顾性注册。

同行评审报告

背景

系统性硬化(SSc)是一种自身免疫性疾病,其特征是同时存在全身性血管病变和组织纤维化[12].对肺系统的影响,如纤维化或肺动脉高压(PH),是目前死亡的主要原因[3.].PH以前被定义为右心导管术(RHC)中平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg [4].以下哪个MMHG之间的MPAP被认为是“边缘肺动脉高压”(BO-PAH)[5].在第6次肺动脉高压型研讨会上,最终将pH定义为MPAP> 20mmHg,外周血血管阻力(PVR)≥3林单位(WU)[6].在SSC(SSC-pH)中的pH值可能是由血管胶质功能肺动脉高血压(SSC-PAH),左心室心脏功能障碍或肺缺氧疾病,分别分别为1,2和3 pH的[6].

在过去的十年中,早期诊断系统算法的发展和伴随SSc-PAH的随访队列数据改变了对这种情况的理解。多工具检测算法、强制肺活量(FVC)/一氧化碳扩散能力(DLco)比值或n端-脑利钠肽前体(NT-pro-BNP)和经胸超声心动图(TTE)均被证实可实现SSc-PAH的早期诊断[78910.].此外,使用替代TTE测量和血清尿酸盐水平作为生物标志物的捷克共和国群体显示了检测算法的再现性,并达到了早期的SSC-PAH诊断[11.].这提供了证据表明,根据诊断测试可用性,可以进行一些适应。但是,有关非白种人和拉丁美洲人口的这种屏幕存在有限的数据。

我们进行这项研究的目的是:(1)评估系统筛查程序在巴西人群中诊断SSc-PH的性能;(2)评估经此方法诊断的SS-PAH患者的临床、免疫学和血流动力学特征,(3)评估这些患者在三年随访后的预后。

方法

研究人群

根据美国学院风湿病学(ACR)/欧洲风湿病联盟(EULAR) 2013年标准,2014年7月至2017年1月在我们的风湿病和肺科治疗的系统性硬化患者被邀请参与RHC转诊和早期SS-PH诊断的系统筛查程序。筛查的患者为未选择的SSc患者,如未显示初步SSc- pah危险因素(DLCO在肺肺功能测试中< 40%,严重左心疾病,TTE射血分数< 55%,不愿意接受RHC)。由于混合机制的肺动脉高压(SSc-PAH和PH与弥漫性间质肺疾病(SSc-ILD-PH)),以FVC或TLC > 40%和≤70%为特征的轻至中度肺病患者被纳入其中。该研究得到了当地伦理委员会标准的批准,并按照赫尔辛基宣言及其后修正案中规定的伦理标准进行。所有患者均签署书面知情同意书(当地伦理委员会批准号314092)。该研究于2013年3月19日在巴西临床试验平台CAAE16739013.4.0000.5259注册(https://plataFormabrasil.saude.gov.br/login.jsf.)和ISRCTN 72968188。

研究程序

本研究程序包括(1)系统的SSC-pH筛选,(2)患者筛选SSC-pH的患者的RHC,以及(3)患有RHC的患者的估计MPAP的第二胸段TTE。

SSc-PAH系统筛选

临床面谈和检查

收集人口统计和临床数据。根据Leroy分类为弥漫性皮肤(DCSSC)的患者,SSC分类为肘部和膝盖近端的皮肤增厚,以及涉及躯干的患者,以及皮肤增厚对肘部和膝盖的患者有限的皮肤(LCSSC)而不是涉及或不参与面部的后备箱[12.].抗核抗体(ANA)的存在及其模式、SSc特异性自身抗体抗拓扑异构酶(抗scl -70)和抗着丝粒(centromere)和抗核糖核蛋白(anti-RNP)的存在均记录在患者的信息表中。血液测试:收集血液样品,血清尿剂用作PAH生物标志物代替NT-Pro-BNP,因为它在我们的单位中不广泛使用。

肺功能测试

肺活量测定和DLCO根据美国胸部社会提供的指导方针进行[13.].TTE:根据欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会2009 (ESC/ERS)指南,所有患者在临床检查日期的过去6个月进行了TTE,这些TTE的结果作为RHC的转诊参考[14.].对于接受RHC的患者,进行第二TTE以估计通过两种方法评价的MPAP的相关性。

本研究的主要目的是确定所有的SSc-PH病例。因此,我们结合两种敏感算法的诊断工具进行了系统筛选:2009 ESC/ERS指南和前面描述的DETECT标准。如果患者符合以下两组标准中的一组或多组,则被转介为RHC:

  1. 1。

    根据ESC / ERS ​​2009 [14.]:三尖瓣反流速度(TRV)为2.9-3.4 m/s (mPAP 36 - 50 mmHg),无症状或TRV≤2.8 m/s (mPAP≤36 mmHg),存在原因不明的呼吸困难或附加的PH TTE征。

  2. 2。

    根据标准1和标准2筛查阴性的患者,将毛细血管扩张、反着丝粒、心电图右轴偏移、尿酸水平、FVC/DLCO比值输入DETECT计算器第一步,并在规定时输入到第2步[7].

右心导管术

在RHC过程中,通过Seldinger技术将Coumard导管插入右股静脉,测量mPAP和肺毛细血管楔压(PCWP)。其他血流动力学测量包括:PVR、右心房(RA)容积和经肺压力梯度(TPG)。PVR值用WU表示,TPG用PCWP减去mPAP计算。静息期间RHC平均动脉肺动脉压> 20 mmHg时考虑PH值。PH值分为:I组:血管闭锁或肺动脉高压,mPAP组> 20 mmHg,肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg,肺血管阻力≥3 Woods Units (WU);II组,由于左心疾病,mPAP > 20 mmHg和PAWP > 15 mmHg; III组,由于肺低氧疾病,存在肺部疾病,mPAP > 20 mmHg和PCWP < 15 mmHg [6].SSC-PAH分类为基团pH组I.另外,“边界肺动脉高压(BO-PAH)在MPAP> 20- <25mmHg的存在下定义。在FVC或TLC存在下,在PAP> 20mmHg和PWAP <15的患者中诊断出SSC-ILD-pH <70%,≥60%,并轻轻于高分辨率胸部断层扫描和肺部阻塞性的肺部间质肺病疾病。

统计分析

对于连续变量,数据以均数±标准差表示;对于分类变量,数据以数字(百分比)表示。频率的差异是通过卡方和Fisher精确检验确定的。采用方差分析(ANOVA)比较三组或三组以上独立样本的分布情况,采用Tukey检验比较均数。对两个独立样本进行非参数Mann-Whitney检验,并用Bland-Altman方法对TTE和RHC进行一致性分析。所有分析均采用Stata 14 (StataCorp LP, USA)进行。采用Kaplan-Meier分析评估生存率。以p < 0.05为差异有统计学意义。

结果

研究人群

从2014年7月到2017年6月,我们连续筛查了83例SSc患者。18例患者在基线筛查中被排除。5例患者有严重的肺部疾病,8例有普遍的PH, 5例拒绝参与。纳入65例患者;女56名,男9名;lcSSc 25个,dcSSc 40个;平均年龄50.5岁,平均病程10年。表格1揭示整个人群的临床、实验室、肺a - TTE特征。附加文件中提供了一个研究数据库1

表1来自65名患者的人口统计学,临床和实验室数据

系统SSC-pH筛选

65例患者接受了系统SSc-PH筛查。19例患者TRV >为2.9,立即转入RHC治疗。45例患者被三种算法认为SSc-PAH风险较低,未涉及RHC(低TRJ,无DETECT标准)。另外1例患者TRV = 2.4 m/s,但根据DETECT标准(第1步和第2步)进入RHC。总共20例患者接受了RHC。这些患者在RHC后一个月内接受了第二次TTE,由同一名结缔组织疾病专家进行。

右心导管和第二次TTE

20例RHC患者分为:无PH 5例(25%);SSc-PAH, 11例(55%)患者(其中5例为Bo-PAH);SSc-PH组2、2例(10%);SSc-PH组3、2例(10%)。在第二个TTE上,与RHC中测量的mPAP高度相关。数字1公开了在两种方法中比较MPAP的平坦-Attman曲线。

图1
图1

经胸超声心动图肺动脉收缩期压Bland-Altman图及右心导管术肺动脉平均压。奥林匹克广播服务公司。:In 20 patients, only in 2 (10%) the values were out of 95% limits of agreement (− 15.05 to 35.45)

临床和免疫和血液动力学概况

表格2公开了患者的人口统计学,临床和免疫功能,无需SSC-pH。筛选阴性(n = 45)加上没有pH(n = 5)的患者的患者被分类为非SSC-pH(n = 50)。SSC-pH包括:SS-ILD-pH,SSC-pH组2,SSC-PAH和BOPAH。表格3.公开了患者的血管动力学特征。

表2人口统计学,临床和免疫学概况
表3血流动力学数据

SSc-PAH患者有明显的特征(表)2)。它们通常是LCSSC亚型。与其他患者相比,男性患者和疾病持续时间较高,患病持续时间较长,患者在SSC-PAH中更频繁频繁的抗RNP和抗Centromere抗体,但这并未达到统计学意义。SSC-PAH患者具有更高的毛景症,尿酸盐水平和FVC%。大多数患者在I类或II级。血液动力学揭示了高MPAP,PVRI和TGP,表明严重疾病(表3.)。

SSC-PH组2和SSC-ILD-pH患者的DLCO和高FVC / DLCO比率低,均常常具有较短的疾病持续时间,更频繁的核仁ANA和抗SCL抗体。SSC-ILD-pH的患者具有更差的功能阶级和非常高的PVR和TGP,证实并发血管障碍肺动脉和肺部苦参乱病疾病。Bo-Pah患者较旧,具有类似的LCSSC和DCSSC,低DLCO,高FVC / DLCO比率,具有核仁ANA,类似百分比的抗厘米和抗SCL-70和高死亡率。它们在功能阶级I或II上,MPAP,PVR,RA和TGP中的温和增加。

后续

纳入的65例患者平均随访31.5个月(SD 7.9个月)。随访时间自提供知情同意之时起或自RHC之日起。最终随访时间为纳入后36天或2019年4月。死亡原因在医院档案和家属报告中得到确认,日期由医院档案或国家死亡登记处确认。为了分析死亡率,我们比较了SSc-PH和Bo-PAH患者(SSc-PH组2,SSc-ILD-PH, SSc-PAH, mPAP > 20 - < 25 mmHg, n = 15)与无PH患者(阴性筛查+ RHC无SSc-PH, n = 50)的生存情况。数字2披上了这种结果的Kaplan Meier曲线。

图2
figure2

Kaplan Meier患者的生存曲线和没有SSC-pH的患者。传奇:SSC.系统性硬化症,ph肺动脉高压,TTE.ransthoracic超声心动图,RHC右心导管术。奥林匹克广播服务公司。一个SSC-pH的存活率明显低于非SSC-pH的患者。bSSC-BO-PAH(前滨网组)的患者分别与其他患有SSC-PAH的患者分析。这些患者在2019年之前没有指示使用特定药物用于肺动脉高血压

在被认为具有NO-SSC-pH的患者中,分别为2,2和三年的存活率分别为96%,92%和92%。在分类为SSC-PH的患者中,分别存活,两年和三年分别为86.7%,60%和53.3%(图。2一种)。然而,每组SSC-pH的进化,管理和生存率都不同。与接受治疗的SSC-pH的患者相比,Bo-Pah患者的存活率较低(SSC-PH基团II和III和SSC-PAH,MPAP≥25mmHg)(图。2b)。

SSC-PAH患者MPAP≥25mmHg接受了PAH和紧密控制的早期特异性处理,药物根据需要尽快组合或交换。他们在3年内的生存率为75%。一名患者接受西地那非20毫克3次/天,但患有迅速的疾病,并在RHC后5个月死亡。三名患者接受初始治疗西地那非3次/天。经过一年后,他们在后续TTE和博斯坦坦估计的功能阶级和MPAP估计。这三名患者保持稳定,直至Sildenafil 20 mg的组合三次/天加上博斯坦坦125毫克两次/天的后续患者。剩下的两名患者也使Sildenafil的功能阶级和MPAP(六个月和一年后的一个)造成的三次/天。两次在两次/天加入六个月后,两次没有改善。它们的组合西地那非加博塞坦治疗由Macitentan 10 mg /天取代,并在TTE上稳定了功能阶级和MPAP。两名患者患有非单囊药剂(霉酚酸酯),与预后无关。

Bo-PAH患者中,没有患者接受PAH特异性治疗;3(60%)死亡:2,意外迅速逐步的呼吸困难和1,具有多个器官受累。从幸存的患者中,一年后,一个开发了迅速进行的SSC-PAH在第二次RHC上确认,另一个稳定。两名患者被分类为SSC-ILD-pH从渐进式ILD死亡。两名SSC-pH组2患者因癌症(1个淋巴瘤和1次肺癌)死亡。所有SSC-ILD-pH和SSC-pH组2的患者都在使用免疫压抑:1,rituximab;1,霉酚酸酯和2,副唑。在患者Bo-Pah中,一名患者接受泼尼松(20mg /天),一个接受霉酚酸盐,不会干扰预后。

讨论

在这项研究中,我们对SSC-pH进行了系统筛查,评估了这些患者的临床,免疫学和血液动力学概况和预后。我们发现SSC-PAH是该样本中最常见的并且具有严重的血液动力学特征。还鉴定了SSC-pH组II和SSC-ILD-pH的患者。最后,评估了不同患者组的存活。

在筛选后,TTE根据先前标准鉴定了大多数SSC-pH的患者。然而,只有检测算法,具有MPAP> 20- <25mmHg的另外一个患者可以参考RHC。在以前的大型队列中,TTE可以识别所有患有MPAP≥25mmHg的患者,但添加到博客患者的鉴定是必要的[15.].因此,2009年ESC / ERS的RHC转诊指南适用于诊断MPAP≥25mmHg的患者,但是必须更敏感的转诊标准,以鉴定MPAP> 20- <25mmHg的患者。当SSC上经历的超声心动图进行TTE进行TTE时,可以实现MPAP与TTE之间的良好相关性[8].

SSc-PAH是ph最常见的组。SSc-PAH发病年龄为56.7岁,与非欧洲血统队列相似[19.20.21.].随时随地SSC-PAH患者患有高尿酸盐水平。这是此前仅在检测研究和霍普金斯队的研究中描述[716.].在Steen等人的研究和PHAROS队列中,SSc-PAH核仁ANA的高频率已经有265例报道[17.18.].由于这种ANA 266模式与新的SSc特异性自身抗体(抗th / to和抗纤颤素)有关,我们证实了这些抗体与SSc- pah风险增加之间的相关性。这与先前的研究一致,先前的研究显示,非欧洲人的功能等级和血液动力学状况比欧洲人血统更差[19.20.21.22.].

我们还可以识别第2组SSC-pH和SSC-ILD-pH的患者。我们的SSC-ILD-pH患者具有非常高的PVR和MPAP。年轻等人。[23.先前发现组合SSC-ILD-pH是常见的,这组患者的SSC-PAH的血液动力学特征具有血液动力学特征。该证据表明SSC-ILD-pH经常由组合肺动脉血管病和内在肺实质疾病产生。在SSC中,肺动脉血管型疾病,左心纤维化和ILD同时发生。在Pharos Cohort SSC-pH分类中,30%的患者改变了第二个RHC的患者[24.].RHC结果代表动态疾病的静态测量,应谨慎解释。

我们的MPAP患者> 21- <25 mmHg具有人口统计学,临床和免疫型材,具有SSC-PAH和SSC-ILD-pH的混合特征。功能类和血液动力学型材在SSC-pH和SSC-PAH之间是中间体,也具有增加的TPG。这是根据HOC检测后研究,患有MPAP> 1- <25mmHg的患者被认为是具有未定义的概况的组,具有心脏,肺和肺动脉疾病的特征,频繁增加TPG [25.].

SSC-pH和BO-PH的患者显着提高了比没有pH的患者的死亡率明显更高。因此,pH是SSC患者死亡的主要原因和病症。然而,每组SSC-pH或BO-PAH患者的进化,管理和生存率不同。

SSc-PAH患者接受早期特异性治疗和严格控制。虽然我们患者的基线血流动力学特征非常严重,但他们的预后相对较好。与PHAROS队列长期分析报告相似,我们患者的死亡率发生在SSc-PAH临床过程的早期,接受特定治疗的患者3年生存率为75% [26.].这在过去的研究中实现了3年的3岁以下的生存显着优于55%的生存[27.].因此,系统筛查和早期诊断可提高SSc-PAH患者的生存率。早期和积极的治疗可能提高了这些患者的生存率。

Bo-PAH mmHg患者3年生存率为60%。我们推测,如果这些患者被诊断为SSc-PH并接受治疗,他们的存活率可能会更好。之前的两项研究,PHAROS队列的随访和Valerio等人的单中心研究[5,也揭示了有相当一部分mPAP > 21 - < 25mmhg的患者演变为mPAP≥25mmhg,并且预后不良。这些结果证实了mPAP > 20 - < 25mmhg不是一种良性状况,并支持了第六届世界专题讨论会的新分类,该分类确定了PH值应诊断为> 20 mmHg较低的mPAP阈值[6].

我们的SSc-PH 2组和SSc-ILD-PH患者死亡率为100%。第二组患者死于癌症。SSc-PH可能是一种增加发病率的相关疾病,而不是死亡的具体原因。至于SSc-ILD-PH,我们的患者在3年的死亡率也是100%。由于肺动脉血管病变和肺实质血管破坏并存,PH值的存在显著增加了SSc-ILD的死亡率。此前有报道称,治疗肺动脉高压的特定药物(西地那非、波生坦和前列腺素)在治疗与ILD相关的肺动脉高压中没有有益的效果[28.].

这项研究有几个局限性。招募的患者数量达到了计算的样本量,但一些患者有排除标准,没有完成研究。我们没有对所有纳入筛查的患者进行RHC,也不可能不确定没有SSc-PH患者漏诊。由于纳入了有症状的患者,因此可以认为这不是一个完全纳入的队列。然而,我们认为纳入这些患者是很重要的,因为他们主要是功能类I或II,提示早期疾病。一个优点是通过纵向设计,我们可以评估存活率。

结论

筛查SSc-PH的系统程序揭示了早期但严重疾病的患者,通常有特异性自身抗体和高死亡率。TTE可以识别所有mPAP≥25 mmHg的患者,但检测mPAP > 20 mmHg需要更敏感的标准。SSc- ph患者的生存期明显低于无ph的SSc患者。然而,我们发现SSc- ph患者的死亡率模式不同。在以前的研究中,SSc-PH的死亡率与SSc-PAH的严重程度和331例缺乏治疗有关。在我们的研究中,Bo-PAH患者的高死亡率与缺乏治疗有关,与PH作为SSc患者合并症的影响有关,且同时存在的血管病变增加了SSc- ild的严重程度。

数据和材料的可用性

在当前研究期间生成和/或分析的数据集可在附加文件上使用1.主要作者(Verônica Silva Vilela, e-mail: vilelavs@gmail.com)是获取数据的联系人。

缩写

ACR:

美国大学风湿病学

安娜:

抗核抗体

Anti-RNP:

反杀核蛋白

ASIG:

澳大利亚硬皮病兴趣小组

Bo-Pah:

边缘肺动脉高压

DCSSC:

弥漫性皮肤系统性硬化

DLco:

一氧化碳的扩散能力

欧元:

欧洲联盟反对风湿病

FVC:

用力肺活量

LCSSC:

局限性皮肤系统性硬化

MPAP:

平均肺动脉压

NT-pro-BNP:

N-终端 - 脑钠尿肽

PAH:

腐蚀功能肺动脉高压

PCWP:

肺毛细血管楔压

pH:

肺动脉高压

PVR:

外周血管阻力

PVRi:

阴离子血管抗性指数

ra:

右心房

RHC:

右心导管术

SD:

标准偏差

SSc:

全身硬化

TGP:

Transpulmonary压力梯度

薄层色谱:

肺总产能

TRV:

三尖瓣反流速度

TTE:

经胸廓的超声心动图

吴:

伍兹单位

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下载参考

致谢

作者要感谢国立Rio de Janeiro国立大学的心脏病,肺动脉学和风湿病学的发展。

资金

这项研究得到了Faperj(里约热内卢里约热内卢de 375国家研究支持基金会)的支持。RR研究人员得到了FAPERJ(批准号No. 1)的支持。E26/202.931/2019)作为来自里约热内卢里约热内卢州的科学家开发该项目。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

VSV,RR,CHC,AJL和RL:学习理念和设计,写作和审查手稿。VSV:收集临床数据。BRAS,EJCB,LPB:进行肺肺试验和收集数据。AAS:进行超声心动图。MMD:血液动力学考试。所有作者都已修订并批准了最终手稿。

通讯作者

对应于Rogerio Rufino

伦理宣言

伦理批准和同意参与

该研究得到了当地伦理委员会的批准(Pedro Ernesto University Hospital, From The State University of里约热内卢de Janeiro, ethics committee 314092)。所有患者均签署书面知情同意书。该研究于2013年3月19日在巴西临床试验平台(Brazil Platform 16739013.4.0000.5259)注册。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

RAL是葛兰素史克的正式员工。其他作者宣称没有利益冲突。

附加信息

出版商的注意

亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1。

:临床、实验室、肺活量、超声心动图和血流动力学的结果。

权利和权限

开放访问本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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引用这篇文章

Vilela,V.S.,Dias,M.m.,Salgado,â..et al。系统性硬化症的肺动脉高压:三年后系统筛查和预后的诊断。BMC Pulm地中海21,251(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01618-z

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