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环磷酰胺治疗间质性肺疾病相关的急性呼吸衰竭:死亡率、临床反应和放射学特征

抽象的

背景

间质性肺疾病(ILD)合并急性呼吸衰竭(ARF)患者的治疗具有挑战性,而指导此类治疗的文献很少。据报道,患有急性肾衰的ILD患者的住院死亡率很高(62-66%)。环磷酰胺被认为是类固醇难治性ild相关ARF的二线治疗。本研究的第一个目的是评估使用环磷酰胺治疗的ild相关急性肾功能衰竭患者的住院死亡率。第二个目的是比较幸存者和非幸存者之间的计算机断层扫描(CT)模式、生理和呼吸机参数。

方法

2016年2月和2017年10月间环磷酰胺治疗患者患者的回顾性分析。患者分为三个亚组:结缔组织疾病(CTD) - 分配的ILD,其他ILD或血管炎。在整个队列和这些亚组中评估了住院死亡率。使用生理呼吸机参数确定临床反应:在环磷酰胺处理前后和在环磷酰胺处理之前和之后的顺序器官衰竭评分(SOFA),PAO2 / FIO2(P / F)比率和动态顺应性(CDYN)。以下CT特征量化:地玻璃露笔化(GGO)比例,网状调整比例,实质疾病的总体程度和纤维化粗糙度得分。

结果

纳入15例患者。总的住院死亡率为40%。ctd相关的ILD、其他ILD和血管炎的住院死亡率分别为20、57和33%。非幸存者中GGO比例(71% vs 45%)较高。存活者与非存活者的SOFA评分、P/F比值或Cdyn无显著性差异。然而,在环磷酰胺治疗3天后,幸存者的P/F比率从129上升到220 mmHg, Cdyn从75上升到92 mL/cmH2O。在非幸存者中,P/F几乎没有变化(113-114 mmHg), Cdyn甚至下降(27-20 mL/cmH2O)。

结论

在这项研究中,我们发现使用环磷酰胺治疗ild相关ARF的患者死亡率为40%。结缔组织疾病相关的ILD和血管炎与较低的死亡风险相关。在非幸存者中,CT GGO比例明显较高。环磷酰胺治疗3 d后,生存者的P/F比和Cdyn增加。

同行评审报告

背景

急性呼吸衰竭(ARF)是间质性肺疾病(ILD)最严重的并发症之一。重症急性肾功能衰竭患者在重症监护病房(ICU)需要机械通气。据报道,ILD合并ARF患者的住院死亡率较高,不同亚型的预后差异很大。对于合并急性肾衰的ILD患者混合人群,住院死亡率高达66% [1].据发誓肺纤维化(IPF)(73-100%)报告了ARF患者的最高死亡率,而结缔组织疾病(CTD)的死亡率 - 分配的ILD(62%)和药物诱导的ILD(64%)略低于[123.].ild相关ARF患者的治疗尤其具有挑战性。静脉注射皮质类固醇治疗是ild相关急性肾功能衰竭的首选治疗方法。根据英国胸科学会(BTS)指南,环磷酰胺是类固醇难治性ild相关ARF的二线治疗(证据级别D) [4].对于血管炎,皮质类固醇和静脉注射环磷酰胺或利妥昔单抗的联合治疗被认为是一线治疗[5].但是,对于患有ILD相关的ARF患者,没有可用随机对照试验。总体而言,在ICU中管理患有ARF患者的非均相组的最佳治疗策略并不明确。

通过计算机断层扫描(CT)的放射学评价是必不可少的特征和分类的ILD。有限的数据可以获得关于CT扫描的实质变化如何预测ILD患者的预后严重呼吸衰竭,需要侵入性通气。

在本研究中,我们关注了机械通气患者接受环磷酰胺治疗ild相关ARF的临床反应和放射学特征。由于ILDs是一个非常异质性的疾病组,有几种不同的原因,患者被分为3个亚组:结缔组织病(CTD)相关的ILD,其他ILD(非ipf)或血管炎。

本研究的第一个目的是评估整个队列和3个不同亚组的住院死亡率。第二个目的是比较幸存者和非幸存者之间的计算机断层扫描(CT)模式、生理和呼吸机参数。

材料和方法

病人

从成年患者收集数据,患有ILD相关的ARF,在2016年2月和2017年10月的荷兰的两个高等教育医院的ICU机械通风和治疗。所有幸存的患者都提供了书面知情同意的研究。数据收集按照机构指南进行。ILD诊断是根据美国胸部社会/欧洲呼吸学社会对特发性间质肺炎和欧洲/ EDTA管理的审查的影响,以管理ANCA相关血管炎的建议[56].诊断通过正式的多学科小组讨论得到确认。根据BTS指南,所有患者在接受环磷酰胺之前均接受静脉注射皮质类固醇[4].类固醇难治性疾病的定义是:皮质类固醇治疗后,尽管充分通气,但仍缺乏临床改善或进行性呼吸衰竭[4].患者分为三个亚型:CTD相关的ILD,其他ILD或血管炎。IPF患者不包括在研究中。具有ARF的IPF患者通常不会在参与医院中用环磷酰胺加管或治疗。从医疗记录中取出人口统计学,诊断和临床数据。主要终点是住院死亡率。辅助端点是计算机断层摄影(CT)模式和临床反应。使用以下生理和通气参数确定临床反应:在环磷酰胺处理之前和3天之前和3天之前和3天之前和动态依从性(P / F比)和动态顺应性(P / F比)和动态依从性(CDYN)测定临床反应。

CT扫描类型的量化

两名研究人员(一名亚专科胸外科放射科医生和一名呼吸内科医生)回顾了五个级别的CT扫描结果:(1)大血管起源;(2)船底座;(3)肺静脉汇合处;(4)在第(3)和(5)层之间;(5)右半横隔膜上方1厘米处。在补充图中可以找到五层CT扫描的影像例子1

调查人员被蒙蔽了结果。CT评估是基于共识的。

基于Desai等人的研究。,在每个水平上量化以下特征:磨玻璃透露型(GGO)比例(GGO百分比的总肺实质的GGO百分比),标注比例(总肺部的术语的网状百分比),整体间的实质肺病(包括GGO,网状物和固结)和纤维化粗糙度得分[7].网状图案被定义为间隔子间隔增稠,体内间质增稠剂,壁囊肿或蜂窝状,血糖血管间隙增稠和牵引支气管扩张/支气管切除术。GGO模式定义为不透明度的朦胧增加,保存支气管和血管标记。粗糙度得分如下:(0)无纤维化;(1)细胞内纤维化;(2)微囊网状图案,其包含小于或等于4mm的空间;(3)一种宏观网状图案,其包含大于4mm的空间。每位患者的整体粗糙度分数是通过在五个层次的分数求和[7].可以在图2中找到CT粗糙度分数的成像示例。1

图。1
图1

CT粗糙度疼痛的实例。一个粗糙分数1(细胞内纤维化细胞内纤维化);b粗糙度分数2(包括小于或等于4mm的空气空间的微囊网状图案);c粗度评分3(大囊网状结构,包括直径大于4mm的气隙)

统计分析

Mann-Whitney U-Test和Chi-Squared试验用于比较幸存者和非幸存者之间的患者特征和CT特征。使用SPSS进行MAC进行分析。使用小于0.05的P值作为截止的显着性。

结果

15名患有ILD相关的ARF患者入学于研究期内的两家大学医院的ICU(如表所示)1和补充表1).有5名患者(33%)具有CTD相关的ILD,7(47%),其他ILD和3(20%),血管炎(如表所示2).3例(20%)既往诊断为ILD, 12例(80%)入院时诊断为ILD。中位年龄为56岁(IQR, 44-62), 10名患者(67%)为男性,8名患者(53%)曾吸烟。在这些患者中报道的最常见的合并症是全身自身免疫性疾病(53%)、心血管疾病(27%)、糖尿病(20%)和高血压(13%)。15名患者中有5名(33%)有癌症病史(在研究期间临床检测不到,也没有积极治疗)。

表1间质肺病病例相关急性呼吸衰竭
表2环磷酰胺治疗间质性肺病合并急性呼吸衰竭住院死亡率

所有患者均严重,类固醇难治性ARF需要侵入式机械通气和接受环磷酰胺除标准护理外,包括经验抗生素治疗或选择性消化去污(SDD)和(甲基)泼尼松(如表所示)1).根据ILD指南,给出了3天的1000mg甲基己酮酮[4].为了排除呼吸道感染(细菌,真菌,病毒),在给予甲基丙酮醇和环磷酰胺之前的所有患者中,在所有患者中进行支气管镜血管血管灌洗(BAL)。甲基丙酮酮和环磷酰胺的给药之间的中值时间为7天(IQR 3-10)。在开始环磷酰胺治疗之前,只有两名患者(13%)有阳性培养结果(如表所示1).在环磷酰胺治疗之前,白细胞的中值数为13.8×109/ L(差10.1—-20.5)。

四名患者(27%)收到750 mg / m2环磷酰胺;8名患者(53%)收到600毫克/米2;2名患者(13%)收到500 mg / m2(由于肾功能受损,剂量调整);1例患者(7%)接受每日口服剂量为2毫克/千克。白细胞减少(定义为白细胞<4×109/L), 2例患者在环磷酰胺治疗后发生,持续5 ~ 9天。中心线相关血流感染(n = 2;13%)和呼吸机相关肺炎(n = 2;13%)是最常见的感染,其次是尿路感染(n = 1;6.7%)。未观察到危及生命的副作用。

此外,2例患者(13%)接受静脉注射免疫球蛋白治疗,4例患者(27%)接受血浆置换,1例患者(7%)接受体外肺辅助(ECLA)支持。所有患者的总体住院死亡率为40%(见表)2).CTD相关ILD的医院死亡率分别为20%,57%和33%(如表所示2).ICU中位住院时间(LOS)为18天(IQR 14-28)。环磷酰胺反应的中位时间(拔管或成功断奶过程)为9天(IQR 6-14)。

在年龄,性别,吸烟状态或ILD亚型中发现了幸存者和非幸存者之间没有统计学显着的差异。ICU入院和环膦酰胺管理之间的中位时间为幸存者中的10天(IQR 5-14),非幸存者中的9天(IQR 8-15)(p = 0,813).

生存者和非生存者的CT表现程度和严重程度见表3..非幸存者的GGO比例评分显著较高(71%;IQR 52-82)高于幸存者(45%;IQR 30-56) (p= 0.034)。根据ct检测到的网状结构比例,非幸存者的纤维化粗度评分更高(7;IQR 4-10)高于幸存者(1;IQR 0-5),但差异无统计学意义(p = 0.066). Representative CT images before and after cyclophosphamide administration in 2 cases are shown in Fig.2

表3用环磷酰胺处理急性呼吸衰竭患者CT模式的范围和严重程度
图2
图2.

2例患者环磷酰胺治疗前和治疗后的CT扫描。环磷酰胺治疗前冠状位CT扫描:病例8 (sle样病变)(一个)和环磷酰胺处理后(b).轴位CT扫描:环磷酰胺治疗前病例10例(MCTD-ILD) (c)和环磷酰胺处理后(d

额外的生理参数和呼吸机设置如表所示4, 图。3.和补充表1.在幸存者和非幸存者中,中位沙发评分,P / F比或动态遵守(CDYN)没有显着差异(表4).中位数P / F比在环磷酰胺处理后3天在非幸存者中的129〜220mmHg增加到220mmHg。中位数CDYN在幸存者中从75升至92ml / cmH 2 O增加,并在环磷酰胺处理后3天在非幸存者中从27-20ml / cmH2O减少。

表4幸存者和非幸存者中的生理和呼吸机参数
图3.
图3.

环磷酰胺治疗前后的P / F比和动态顺应性。o幸存者;x非幸存者。一个病例7未显示ECMO,因此没有实际的P/F比值。b未显示案例9:患者在环磷酰胺处理后拔除;因此,不可用环磷酰胺后CDYN。cdyn:动态遵守;CYC:环磷酰胺;P / F比率:PAO2 / FIO2-比率

讨论

在本研究中,我们报告了环磷酰胺治疗的ild相关ARF机械通气患者的住院死亡率、临床反应和影像学特征。我们发现总的住院死亡率为40%这与Schulze等人最近对14例接受环磷酰胺治疗的ild相关ARF患者的病例系列一致。在这项研究中,环磷酰胺治疗与良好的结果相关。然而,只有少数患者有ILD性非血管炎[8].与以前没有用环磷酰胺治疗的混合ILD相关ARF的报告相比,我们发现降低死亡率(40%vs 62-67%)[123.].一项包括50项关于重症监护病房(ICU)合并ild相关急性肾功能衰竭(ARF)患者的系统综述显示,机械通气混合ild患者的总体住院死亡率为67%,IPF患者为77% [9].与先前的研究一致,我们发现CTD相关的ILD和血管炎与比其他ILD的较低风险相关(20%和33%Vs 57%)[125].对于危及生命的血管炎,以下治疗策略是众所周知的,并符合当前的指南:糖皮质激素和环磷酰胺或利妥昔单抗[5].报告的ICU存活率在血管炎相关ARF患者中,从25%到50%的患者[10].对于非血管炎,ILD的数据很少,而且预后差,需要附加治疗。我们的发现可能有助于认识到环磷酰胺作为需要ICU护理的ARF患者的治疗选择,特别是在血管炎相关的ILD和MCTD-ILD患者。

患有IPF的患者不包括在研究中,因为在参与的医院内,IPF患者很少录取ICU,并且通常单独用静脉内皮质类固醇治疗。

通过计算机断层扫描(CT)的放射学评价是必不可少的特征和分类的ILD。在一项对160例住进ICU的ILD患者的回顾性分析中,对76例CT扫描的分析显示,在那些没有在ICU存活的患者中,纤维化的ILD的比例更高[11].然而,在160名患者中只有12例被插管。我们的研究中的CT扫描分析可用于预测ILD患者的预后,需要更严重的呼吸衰竭需要侵入性通气。然而,需要更大的确认研究。

本研究中最引人注目的观察结果之一是非幸存者中的显着高于幸存者中的磨削玻璃缺水(GGO)比例(分别为71%vs 45%)。GGO的比例较大可能与肺泡和间隙空间的更广泛损害相关,并且对气体交换的表面更突出。因此,GGO的量可用于预测严重疾病和对侵袭性治疗的需要。此外,非幸存者具有更高的网状物和纤维化粗糙度分数(分别为26 Vs 8; 7 Vs 1)。这可能意味着ILD相关ARF中的预后差与纤维化过程的开始有关。疾病的总体程度可能不是那么重要,因为它部分通过固结确定,这可能是可逆的。

P/F比值可用于预测ARDS的死亡率[12].在我们的研究中,非幸存者在基线和环磷酰胺治疗后3天的P/F比和Cdyn水平总体较低。由于样本量小,这种差异没有达到统计学意义。环磷酰胺治疗3天后,生存者P/F比值和Cdyn均显著升高。在非幸存者中,P/F比率几乎保持不变,而Cdyn实际上下降了(见表)3., 图。2).由于这种P / F比和CDYN可能用于监测对环磷酰胺的响应。虽然p / f比和cdyn似乎在最初改善后(表格)3.),这些患者不能从呼吸机中断奶或在类固醇治疗后进一步改善。此外,响应环磷酰胺的中值时间,定义为拔管或成功的断奶课程,是9天。这对于寻求估算治疗效果的临床医生可能是有用的。

环磷酰胺是一种强效免疫抑制剂,具有潜在的毒性,包括出血性膀胱炎、骨髓抑制、增加机会性感染的风险和恶性肿瘤[13].但毒性程度与累积剂量有关。在本研究中,只给予一个环磷酰胺循环。未观察到严重不良事件。考虑到ild相关ARF的不良预后,环磷酰胺的不良事件谱被认为是可接受的[10].

在解释我们的研究结果时,我们的研究有许多限制。首先,随着我们的研究不包括未经治疗患者的对照组。因此,我们不能确定环磷酰胺处理对耐候性ARF中死亡率的影响。然而,在我们研究中,用环磷酰胺处理的ILD相关ARF患者的死亡率低于未受环磷酰胺治疗的历史报告中的死亡率。其次,小尺寸我们的系列限制了结果的可靠性。不幸的是,ILD相关ARF的低普及率限制了患者研究和数据收集。需要在较大人群中进行未来的研究,每个人都包括对照组来证实我们的研究结果。

结论

在这项回顾性研究中,我们发现用环磷酰胺治疗的患者的死亡率为40%,以用于ILD相关的ARF。结缔组织疾病相关的ILD和血管炎与用环磷酰胺处理时的死亡风险低于其他ILD。此外,在幸存者和非幸存者之间,我们发现非幸存者的GGO比例显着高。环磷酰胺治疗3 d后,生存者的P/F比和Cdyn增加。

可用性数据和材料

在当前的研究中使用和/或分析的数据集可从通信作者在合理的要求。

缩写

航:

急性间质性肺炎

BAL:

支气管肺泡灌洗

ARF:

急性呼吸衰竭

BTS:

英国胸协会

Cdyn:

动态合规性

CT:

CT检查

CTD:

结缔组织疾病

监管局:

外在过敏性肺泡炎

Ecla:

体外肺协助

GGO:

磨碎玻璃露笔化

ICU:

重症监护室

ILD:

间质性肺病

IMV:

侵入式机械通风

IPF:

特发性肺纤维化

洛杉矶:

停留时间

P / F值:

PaO2 /供给比

SDD:

选择性消化去污

沙发:

顺序器官衰竭评估评分

参考

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作者信息

从属关系

作者

贡献

JPG、EJN、REJ和APV撰写了手稿并贡献了案例数据。JPG和IAB检查了CT扫描。LMAH和PIB对设计概念做出了重大贡献,并起草了工作,并对其进行了实质性的修改。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Johanna P. Van Gemert

道德声明

伦理批准和同意参与

医学伦理审查委员会的两个参与大学医院,学术医学中心和VU大学医学中心,放弃道德的必要性和需要获得批准同意的数据收集、分析和发布这个non-interventional和匿名数据获得的回顾性研究。

同意出版

所有幸存的患者都对这项研究提供了书面知情同意。发表的书面同意获得了已故患者的近亲属。

相互竞争的利益

提交人声明他们没有竞争利益。

附加信息

出版商的注意事项

亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1.补充表1:

生理参数和呼吸机设置。*易于通风;**体外肺部辅助。cdyn:动态遵守;CYC:环磷酰胺;ICU LOS:重症监护单位逗留时间;MPS:甲基己酮;不适用:不适用;窥视:正端呼气压力;P / F比:PAO2 / FIO2-比率; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; VT tidal volume

额外的文件2。补充图1:

CT扫描的成像示例在五个层面。巨大船只的级别;水平(2)Carina;水平(3)肺静脉汇合;级别(3)和(5)之间的级别(4);和水平(5)在右侧膜片上方1厘米

权利和权限

开放获取本文根据创意公约归因于4.0国际许可证,这允许在任何中或格式中使用,共享,适应,分发和复制,只要您向原始作者和来源提供适当的信贷,提供了一个链接到Creative Commons许可证,并指出是否进行了更改。除非信用额度另有说明,否则本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创造性公共许可证中,除非信用额度另有说明。如果物品不包含在物品的创造性的公共许可证中,法定规定不允许您的预期用途或超过允许使用,您需要直接从版权所有者获得许可。要查看本许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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Van Gemert,J.P.,Van Den Berk,I.A.H.,Nossent,E.J.等等。环磷酰胺治疗间质性肺疾病相关的急性呼吸衰竭:死亡率、临床反应和放射学特征BMC PULM MED.21,249(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01615-2

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关键词

  • 间质性肺病
  • 急性呼吸衰竭
  • 环磷酰胺
  • 磨碎玻璃露笔化