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规范的理由与设计:血浆代谢物关系的观察研究方案及其糖皮质激素在慢性阻塞性肺病急性加剧中的疗效

抽象的

背景

慢性阻塞性肺病(AECOPD)的急性恶化显着提高了COPD患者的死亡率。指南推荐了全身糖皮质激素作为常规治疗。最近,证据表明,全身糖皮质激素对所有患者的益处都没有益处。因此,临床医生如何筛选可以迫切可以解决可以从系统性糖皮质激素筛选的患者的问题。本研究旨在检测与全身糖皮质激素的功效有关的代谢生物标志物和代谢途径,并有助于COPD的精确治疗。

方法和设计

在本研究中,我们将利用超细型液相色谱/质谱/质谱(LC-MS)和气相色谱/质谱(GC-MS)方法用于分析ECOPD患者的代谢物,并比较全身糖皮质激素治疗患者之间的代谢物谱成功组和治疗失败组。我们的目标是检测与全身糖皮质激素的功效有关的代谢生物标志物和代谢途径,并有助于COPD的精确治疗。

讨论

以前的研究发现,在健康参与者的地塞米松治疗后,血浆代谢物显着变化。此外,人间变异性高,并且通过治疗仍未受到灭绝,表明代谢组织的潜力预测全身糖皮质激素的疗效和副作用。因此,我们假设AECOPD患者的代谢物变化可能与全身糖皮质激素的疗效相关。

试验注册ClinicalTrials.gov注册号NCT04710849。注册2021年1月15日,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04710849.

同行评审报告

背景

疾病背景和相关病理生物学/流行病学,拟议的学习地址

COPD是一种严重危害人类健康的常见慢性呼吸系统疾病。目前,根据世界卫生组织的统计,全球约有3亿患者,COPD已成为世界上死亡的第四个原因[1].全球慢性阻塞性肺病药物的消费量每年超过440亿美元[2].然而,现有的疗法并没有真正改变COPD的预后,特别是对于AECOPD,这显着降低了生活质量并提高了死亡率[13.4].

全身糖皮质激素治疗可以缩短COPD的急性加剧过程,改善肺功能和动脉血氧,降低治疗衰竭的风险,缩短了留下的长度[56].因此,目前的指南推荐全身糖皮质激素作为肺梗阻急性加剧的常规治疗药物之一[56].但是,近年来,一些学者质疑Sysical糖皮质激素治疗在COPD的急性加剧中的治疗价值,可能有治疗有关的风险[7].多项研究的结果表明,全身糖皮质激素治疗并不能让所有急性加剧COPD的患者受益,糖皮质激素治疗的失败率为14.5-39%,主要表现为持续的非浮雕或疾病症状的加重[8910].对于需要机械通气的COPD急性加重患者,全身糖皮质激素治疗未能改善死亡率,缩短ICU住院时间。相反,它还会增加患糖尿病的风险[11],这可能是由糖皮质激素引起的。骨骼肌的分解代谢是强烈的,这反过来导致呼吸肌体积减少和呼吸肌力量减弱[12].

代谢组学主要是利用核磁共振、液相色谱(LC)或气相色谱(GC)结合质谱(MS)等高通量检测技术,对生物的病理生理刺激或遗传基因进行定性和定量研究[13].代谢组学主要涉及各种小分子代谢物的动态变化,这可以更真实地和敏感地反映细胞的功能状态[1415].在过去的十年中,代谢组学已逐渐应用于许多研究领域,如COPD,疾病诊断和疾病表型的发病机制。

代谢组学在预测糖皮质激素的反应和副作用方面具有良好的应用前景。Bordage等比较了健康受试者给予地塞米松前后血浆代谢物谱的动态变化,结果显示,给予地塞米松后,各种血浆代谢物发生了显著变化,个体之间有显著的差异并且不受治疗的影响[16].根据代谢物随时间的变化和个体差异,有助于及早发现糖皮质激素的严重不良反应,优化个体治疗方案,减少医疗支出。

因此,根据国内外当前的研究现状和本研究小组以前研究工作的基础,我们提出了该研究的假设:在急性加剧COPD的患者中,代谢标志性概况的个体差异可能与全身糖皮质激素治疗的成功率相关,最近与长期疗效有关,结合了代谢型疗效和一些特征临床数据,构建预测模型,这可能有助于筛分急性加剧的外分观察因素谁对系统性糖皮质激素治疗良好,并指导治疗COPD的急性加剧。

该研究组将采用已建立的高效液相色谱 - 四极杆儿 - QuadRupole飞谱法(UPLC-QTOF-MS)和气相色谱 - 质谱(GC-MS)分析方法,适用于接受全身糖皮质激素治疗的患者血清代谢术患者急性加剧急性加剧的COPD,比较成功糖皮质激素治疗组和糖皮质激素治疗失败组之间的血清代谢标志物谱的差异,以及通过多元数据统计分析,代谢物数据库检索,标准比较等方法,筛选出与全身糖皮质激素治疗结果相关的可能性和代谢标志物,并进一步与特征临床数据结合,构建数学模型以预测系统性糖皮质激素治疗的影响。

方法

设计,参与者和注册时间表和访问

学习规划

本研究的设计是一个前瞻性观察队列研究。

招聘和权力

2021年2月至2024年2月,招募北京大学第三医院呼吸与重症医学科确诊为AECOPD的门诊和住院患者。对于在研究期间多次入院的患者,只包括第一次入院的患者。纳入标准为:呼吸道症状急性恶化导致额外治疗。排除标准如下。(1)支气管哮喘、支气管扩张等其他气流阻塞疾病;2)合并社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)或吸入性肺炎;(3)合并严重肝肾功能不全;(4)恶性肿瘤;(5)化疗或HIV感染所致免疫缺陷;(6)入院前1个月内接受过全身性糖皮质激素治疗COPD急性加重; (7) severe trauma or stress, etc. [6].所有参与者都获得了书面知情同意书。

检查/访问组成部分,暴露和疾病的测量,以及其他测量

治疗计划

所有选定的患者均为甲基己酮40mg / d静脉内输注,通过金2020指南推荐的COPD的急性加剧治疗计划连续治疗5-7天;所有患者均已给予短效支气管扩张剂吸入治疗;抗生素使用适应症:增加呼吸困难,增加痰液体积和脓性痰液;或两种必要的症状,包括脓性痰液增加;或需要侵入或非侵入式机械通气。抗生素的过程是5-10天。

如果患者具有高血压,心血管疾病,糖尿病等COPD患者,维持原有的药物治疗计划。

标本采集和处理

接受全身糖皮质激素治疗前,所有选择的患者应保留血清和诱导痰标本作适当处理。血液标本和诱导的痰样品通过已建立的方法进行了测试。

患者分组和样本大小

根据糖皮质激素治疗的疗效,将患者分为治疗成功组和治疗失败组。根据临床经验和以往的研究[10]本研究建立了BGAV评分系统,以判断AECOPD治疗成功组或治疗失败组(表1)。BGAV得分含有一种或多种A2,V2,V3的患者被分配给治疗失败组,并且不含A2,V2,V3中任何一个的患者被分配给治疗成功组。在本研究中分组后,两组静脉内糖皮质激素或G2组患者的代谢组科分析(图。1、表2)。

表1 BGAV评分系统示意图
图。1
图1

规范研究流程图。AECOPD:慢性阻塞性肺病的急性加剧;BGAV:A ECOPD患者的评分系统,B:支气管扩张剂;G:糖皮质激素;- 答:抗生素;v:通风;

表2试验流程图

我们使用PASS 2021软件估算样本大小。将治疗组成功的比例设置为70%,治疗组失败的比例设置为30%,研究结果真实负率的功率设置为80%。总样本量为117例,治疗成功组82例,治疗失败组35例。

为了促进临床实施,本研究计划注册115-125名患者的急​​性加剧患者,包括80-85例成功治疗组和35-40例治疗失败组。

代谢组科分析和比较

  1. 1.

    UPLC-QTOF-MS AB6600和GC-TOF-MS Pegasus HT(LECO USA)

    检测平台检测所有选定患者血清中的内源性代谢物组。

  2. 2.

    使用主成分分析(PCA),局部最小二乘判别分析(PLS-DA),正交部分最小二乘判别分析(OPLS-DA),以及筛选的其他数据分析方法,并确定两组患者代谢之间的差异通过搜索自建立参考材料数据库和Metin公共数据库来标记和定性代谢标记。构建ROC曲线以评估所选择的代谢标志物在预测对糖皮质激素治疗的反应方面的重要性。

  3. 3.

    代谢途径分析:设计一种程序以将代谢物分类成相应的代谢途径,并根据2步分析的结果自动获得代谢途径。

跟进

出院后每3个月随访一次,随访时间为1年。近期疗效指标包括住院时间、出院到下一次急性加重的时间以及糖皮质激素治疗的副作用。远期疗效指标包括1年内死亡率(总死亡率、copd相关死亡率)、急性加重频率、严重急性加重频率(需住院治疗)、mMRC、CAT、肺功能变化(图)。1、表2)。

质量保证和控制计划

研究小组将成立质量控制和质量保证委员会,该委员会将每三个月举行一次在线视频会议,审查试验的进展、总体结果率和技术问题。

在采用高效液相色谱-质谱法(LC-MS)对血浆进行非靶向代谢组学分析时,每10个分析样品中安排一个QC样品,将制备好的QC样品插入分析样品中,用于实时监控分析样品从样品预处理到分析检测的质量控制。原始代谢指纹图谱采用MS-dial进行分析。软件预处理后计算QC样品中各代谢物的相对标准偏差(RSD), RSD控制在30%以下。说明样品从前处理到分析检测的质量控制良好,得到的代谢组学数据真实可靠。

数据管理计划

临床数据管理(CDM)设计了一种用于临床数据收集的电子病例报告表(e-CRF)(补充)。清洁发展机制小组每月审查数据,以确保数据问题得到及时解决。最后,在完成所有数据管理活动后,将整合COPD代谢组学数据库,进一步完善和分析数据。

分析计划

所有数据采用IBM SPSS statistics 24和GraphPad prism 7.0软件进行分析。正态分布数据以均数±标准差(mean±SD)表示。两组间均数比较采用Student’st检验,计数资料以率表示,卡方检验分析。采用秩和检验确定水平数据之间的差异。采用多变量logistic回归分析独立危险因素。此外,使用Hosmer-Lemeshow检验进行校准,使用AUROC评估鉴别。P值小于0.05被认为是统计学意义的。

讨论

AECOPD在临床表现,预后和治疗反应中具有明显的异质性。在遵循指导方针时,精确的治疗和个性化治疗越来越受到关注。虽然全身糖皮质激素治疗目前是AECOPD的一线治疗,但它并不是使所有患者有益,以及如何预测哪些患者将受益于它是一种紧急的临床问题[1011151718].

例如,糖尿病,高血压和心血管疾病不仅是COPD的常见并发症,而且与AECOPD有关;我们以前的研究还发现,COPD患者的血清代谢标志物谱与对照组相似。显着差异。另一方面,在接受糖皮质激素治疗后,健康受试者的等离子体代谢谱显着变化,个体之间的差异显着且受到治疗影响,表明代谢组合可以帮助预测糖皮质激素反应和副作用。结合以前的研究成果和本研究组的前一项工作,我们提出了一个研究假说:AECOPD中代谢标志物概况的个体差异可能与全身糖皮质激素的疗效有关。因此,本研究中讨论的科学问题具有重要的学术意义和临床应用价值;该项目的基础是足够的,研究计划是合理的。它可以筛选可以从系统性糖皮质激素疗法中受益的艾泮,增加患者的数量,了解肺部障碍急性加剧中的系统性代谢控制途径为建立ECOPD的精确治疗策略提供了理论依据[3.5912].

AECOPD的待遇遵循当前指南的建议,易于标准化,降低了与治疗相关的混杂因素的影响,并没有违反道德原则。其次,在施用系统糖皮质激素疗法之前,本研究的第一个样品收集也可以排除糖皮质激素治疗对身体新陈代谢的影响。

该研究计划是思想和技术的创新性。该项目紧密结合了临床实践和实际需求。目前,仍然缺乏临床生物标志物来预测COPD全身糖皮质激素的功效,并且在AECOPD期间,系统性代谢途径和网络调节机制的变化仍然不清楚。通过这项研究,可以找到可用于预测全身糖皮质激素的功效的新生物标志物,也有助于发现来自代谢水平的AECOPD的病理生理机制。本研究打算采用代谢型 - 质谱和气相色谱 - 质谱法,以分析代谢标志物的概况和ACOPD中组之间的差异,更全面,高效,准确,准确4719].

总之,该观察性研究将比较艾彼多患者糖皮质激素治疗不同影响的代谢组差异,并探索潜在的代谢途径机制。该研究的结果将提供与全身糖皮质激素功效相关的代谢标志物和代谢调节途径,为AECOPD的精确治疗策略提供理论依据。

可用性数据和材料

支持本研究结果的数据可根据要求提供。请在Anzhuoyu@Pku.edu.cn上联系卓宇An博士获取数据。

缩写

AECOPD:

慢性阻塞性肺病的急性加剧

BGAV:

AECOPD患者的评分系统

B:

支气管扩张剂

G:

糖皮质激素

答:

抗生素

v:

通风

帽:

社区获得的肺炎

猫:

慢性阻塞性肺病的评估测试

CDM:

临床数据管理

COPD:

慢性阻塞性肺疾病

E-CRF:

电子案例报告表格

GC:

气相色谱法

HAP:

医院获得的肺炎

艾滋病病毒:

人类免疫缺陷病毒

ICU:

重症监护室

LC:

液相色谱法

LC-MS:

液相色谱质谱法

MMRC:

改良的英国医学研究理事会

多发性硬化症:

结合质谱

OPLS-DA:

正交偏最小二乘-判别分析

PCA:

主成分分析

PLS-DA:

偏最小二乘判别分析

QC:

质量控制

鹏:

接受者操作特性

相对标准偏差:

相对标准推导

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致谢

我们非常感谢北京大学第三医院的支持。

资金

本研究得到了国家自然科学基金(81900641)的资助。研究的资助者在研究设计中没有作用,在数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写中也没有作用。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

QYL起草了研究,ZYA起草了手稿,ZHP和RYQ对研究进行了细化和修改。所有作者提供了关键的审查和批准的最终版本。

通讯作者

对应于Qiu-Yu李

道德声明

伦理批准和同意参与

该议定书经北京大学第三医院独立伦理委员会批准(IRB00006761-M2021339)。书面知情同意从每个参与者的学习获得。

同意出版物

不适用。

相互竞争的利益

没有任何。

附加信息

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李,QY,一,ZY,潘,ZH。等等。规范的理由与设计:血浆代谢与全身糖皮质激素在慢性阻塞性肺病急性加剧中的疗效观察研究方案。BMC PULM MED.21,250(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01614-3

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