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肺功能,COPD和认知功能:多变量和两个样本孟德尔随机化研究

摘要

背景

观察性研究表明肺功能下降和认知功能受损之间存在关联。认知功能障碍影响重要的健康结果,是痴呆的前兆,但目前的治疗方案非常有限。因此,人们的注意力集中在识别可改变的风险因素,以防止认知能力下降和保护认知能力。我们的目的是使用孟德尔随机化(MR)来确定肺功能或COPD风险是否导致认知功能下降。

方法

单核苷酸多态性来自肺功能和COPD的基因组宽协会研究用作曝光。我们在132,452人的样本中审查了对一般认知功能的影响。然后,我们进行多变量MR(MVMR),检查肺功能前后调节协变量的影响。

结果

我们发现只有肺功能降低的证据缺乏证据(β - 0.002(SE 0.02),p-值0.86)或COPD风险增加(−0.008 (0.008),p-Value 0.35)导致较低的认知功能。MVMR发现了减少的FEV1和FVC确实会导致认知功能下降,但在调整身高后(−0.03 (0.03)),p-Value 0.29和 - 0.01(0.03)p- 分别为FEV1和FVC的0.62)和教育程度( - 0.03(0.03)p-value 0.33 and−0.01 (0.02),p-Value 0.35)证据变得薄弱。

结论

我们没有发现肺功能下降或慢性阻塞性肺病导致认知功能下降的证据。以往的观察性研究可能受到残留混淆的影响。研究工作应该集中在降低肺功能和认知能力的共同危险因素上,而不是将肺功能单独作为一个可改变的危险因素。

同行评审报告

介绍

认知功能会影响重要的身心健康结果,包括死亡率和教育程度[1].它存在于一个连续体上,从正常的认知功能到可能可逆的轻度认知障碍(MCI)状态,轻度认知障碍可能导致不可逆的痴呆[23.].存在非常有限的治疗选择,有效地增加了认知功能或治疗MCI,因此发现可修改的风险因素很重要。

肺功能措施,如强制呼气量一秒钟(FEV1)强制呼气量(FVC)与第三十年早期与合作病病理相关联4].也有越来越多的横断面和纵向研究证据表明,肺功能下降、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和认知功能之间存在关联[5678910.].

肺病和认知障碍与更严重的健康结果,生活质量和增加的医疗保健利用有关[11.].肺功能和认知之间的关联可能是由于肺病中更常见的共享风险因素,例如,肺病中的那些。抽烟 [12.13.].然而,与缺氧,高曲线或慢性肺病相关炎症如诸如脓性因果病理性途径(如缺氧,Hypercapnia或慢性肺病相关的因素无关的关联也可能导致额外的肺末端器官损伤[514.].

神经影像学进一步证实了肺功能和认知能力之间的关系。调整吸烟后,肺功能下降仍与脑白质损伤有关[15.]并且在肺函数缺陷的严重程度和认知障碍风险之间看到“剂量反应”关系的“剂量反应”[6].

孟德尔随机化(MR)是一种方法,可以克服常规观察流行病学典型的未测量混淆和逆转因果问题的方法[16.].MR允许通过使用遗传变异作为可改变的风险因素和健康结果的代理进行因果推断[17.].MR有多个优点,它不受行为或环境因素的影响,并将反向因果关系最小化[17.].此外,这些影响相当于生命周期的差异,减少了与接触的瞬时波动有关的问题[18.].多变量MR (MVMR)有进一步的优势,它包括模型中的多个暴露(例如肺功能和教育程度),允许估计每个暴露对结果的直接因果影响。MVMR是一种稳健的方法,当使用两次暴露可能作为混杂因素[19.].先生已经以这种方式使用了表明低fvc(但不是fev1)导致冠状动脉疾病[20.].

我们的目标是使用MR和MVMR来确定肺功能或对COPD的责任是否会导致较低的通用认知功能。如果该关系被证明是因果的,那么治疗肺功能的干预率也可用于减少随后的认知下降或痴呆。

方法

曝光群体

利用Shrine等人的最大的肺功能全基因组关联研究(GWAS),报告了279个单核苷酸多态性(SNPs)p-value < 5 × 10−921.].使用的肺功能测量是fev1,FVC,FEV1/FVC和呼气峰流量(PEF)。Gwas调整了年龄,年龄2,身高和吸烟状态[21.].

对于COPD的风险,我们使用了从35,735名COPD和222,076名对照受试者的GWAS中确定的82个snp [22.].病例定义为经支气管扩张剂前肺活量测定的病例1/ FVC <0.7和FEV1百分比预测<80%。Gwas调整了年龄,年龄2性别、身高、主要成分和吸烟情况。这两种GWAS用于两样本MR研究(两样本MR是暴露和结果GWAS来自两个不同的样本人群)。

肺功能GWAS方法调整肺功能和认知的协变量,如身高和吸烟[12.23.].这种调整可以导致撞机偏置,因为SNP可以与较低的协变量有关。身高,或其他不利风险因素[18.].这可能导致误导性的SNP效应估计和随后的MR研究偏差[24.].为了避免这些类型的偏差,我们使用在GWAS中发现的未对协变量进行调整的snp暴露进行MVMR。为了找到合适的单核苷酸多态性暴露,我们对353,315名英国生物银行(UKBB)参与者进行了GWAS(性别调整),以获得FEV的“最佳测量”1和FVC。我们没有根据年龄进行调整,因为这不是遗传决定的,等位基因的影响是独立于年龄的。在未调整的GWAS中发现的SNPs被用于两样本MVMR模型中,该模型将SNPs用于协变量:站立身高、体重指数(BMI)、当前吸烟情况。受教育程度是认知功能的一个重要决定因素,但在GWAS结果中没有对其进行调整[25.].因此,我们使用snp作为英国生物样本库变量的GWAS“你在什么年龄完成了你的持续全日制教育”,今后称为教育程度。在评估过程中,参与者通过触摸屏被问及这个问题。通过受教育程度的调节,我们确定了肺功能对认知功能的直接影响。在UKBB中已存在的GWAS中发现了这些协变量的snp [26.].查看其他文件12

成果人口

使用了来自基因组流行病学(CHARGE)和认知基因组联盟(COGENT)的心脏和衰老研究队列元分析数据[1].UKBiobank参与者被排除在我们的分析之外,以确保接触和结果人群没有重叠。其结果为132 452人。CHARGE组和COGENT组构建了一个普遍的认知功能表型和一些认知任务。一般认知功能表型要求队列至少测试了三个不同的认知领域。由于在不同的样本人群中使用了不同的任务,因此使用了一致的提取一般认知功能的方法。主成分分析应用于认知测试分数,得出一般认知功能的测量。CHARGE组和COGENT组避免在任何个人认知测试中获得一个以上的认知分数。使用衍生的一般认知功能测量方法进行校正年龄、性别和人口分层的GWAS meta分析。因此,我们分析中使用的结果来自于CHARGE和COGENT队列,代表了一般的认知功能,而不是领域特异性的。 For full details of the tasks and samples see the supplementary information of the reference [1].

欧洲祖先的暴露和结果均在欧洲血统中。有关英国Biobank群体的摘要,请参阅附加档案1:表e4。

统计分析

使用R Studio 3.6.1版使用Rcieu / TwoSampleMR和MRInstruments包进行统计分析[19.27.].

孟德尔随机化的一个假设是暴露snp与暴露特征密切相关,在本例中是肺功能和慢性阻塞性肺病。如果单核苷酸多态性仅与各自的暴露程度有微弱的关联,这将导致较弱的工具偏差,并可能使分析无效。因此,计算F统计量来评估暴露仪器强度(F统计量= beta)2/标准错误2)。如果F统计值> 10,它意味着弱者偏差不太可能,并且F统计较低的仪器偏差的机会越高[28.].对于所有的曝光,使用欧洲参考人群和ieugwasr:ld_clump工具进行snp ld -聚集。这删除了接近(kb = 10,000)或高度相关(r20.001),以确保所使用的所有snp具有独立的效应。进行了斯泰格过滤,以去除导致结果方差大于暴露的变异[27.].去除重复的SNPs。排除中间等位基因频率的回文SNPs(如A/T和C/G SNPs),以确保使用正确的等位基因。所有的SNPs被协调,以确保暴露和结果等位基因是相同的。查看其他文件12

反方差加权(IVW)用于所有分析的主效应估计。IVW是结合snp暴露相关性的snp结果的加权回归。

所使用的MR假设和敏感性测试的细节在附加文件中有详细说明12

为了解释水平多效性(snp通过独立途径影响暴露和结果)的可能性,在2S-MR分析中,我们进行了MR Egger。与IVW类似,MR-Egger是snp暴露相关性snp结果的加权回归,但截距不是固定为零。我们使用加权中值和模态MR来最小化不平衡工具对总体平均值估计的影响。异质性(为每个SNP获得的因果估计的变异性)是潜在违反假设的迹象。这是用Q统计量计算和评估的,用Q_表示P-价值。径向先生进行了识别和排除异常值并重新估计IVW。径向先生去除助长模型的异质性超过5%的SNP [29.].

我们不需要IRB的批准,因为我们不招募个人,而是使用公开的数据。英国生物库由英国生物库伦理和治理委员会监督。

结果

在表中报告了在2样本肺功能分析中使用调节的肺功能GWA的分析121.].影响是肺功能测量的每标准差(SD)下降。每个肺功能特征的所有SNPs的F统计值为111,FEV1 = 69, FVC = 70, FEV1/ fvc = 148,使仪器偏差不太可能。预测因果效果显示出减少FEV1和FVC在所有测试中减少了认知,但证据薄弱(表1)。所有肺功能措施结合的所有肺功能均未显示在所使用的测试中显示一致的效果方向。基于Q_,有强有力的证据表明效果的异质性P-Value,特别是在评估所有措施时。但是,没有视觉异常值(附加文件1:数字E1-E4)和使用MR径向排除IVW的异常值和重新计算后效果估计的最小变化。查看其他文件12

表1 2 - 样本MR,降低对认知功能的肺功能影响

COPD单核苷酸多态性联合的F统计值为52,使得微弱的仪器偏差不太可能。有一个一致的效应方向,即COPD的易感性增加会导致认知能力降低,然而证据的力度很弱(见表)2)。有异质性的证据,但目前没有发现异常值(附加档案1:数字E5-E8)并排除MR-Radial中的异常值仅限最小的效果估计。

表2 2样本MR, COPD对认知功能的影响

MVMR分析

使用阈值p < 5 × 108UKBB肺功能未调整的GWAS可产生360个FEV单核苷酸多态性1464个SNPS对于FVC分别解释了3·6%和4·8%的差异。高度(beta 0.05(SE 0.01),p-Value <0.001),BMI( - 0.1(0.01),p-value < 0.001)和教育程度(0.3 (0.07),p-value < 0.001)显示出对认知功能有明显影响的证据。在当前吸烟的GWAS中发现的snp对认知功能影响的证据非常微弱(−0.04 (0.2),p-Value 0.84),因此它们不包括在分析中。每个肺功能特征合并SNP的F型统计是FEV1 = 38, FVC = 40, standing height = 50, BMI = 39 and age completed full time education = 1350, making weak instrument bias unlikely.

肺功能措施的每SD降低计算结果。有很大的证据表明FEV减少了1(−0.06 (0.03),p-value < 0.001)和FVC(−0.06 (0.01),p-value < 0.001)导致一般认知能力降低,但在MVMR条件反射后,这一证据减弱。在适应了身高后,证据也变得薄弱。这可能是由于MR分析中的多效性,因为未经调整的GWAS会发现snp通过身高或教育程度影响LF(表)3.)。

表3 MVMR分析结果

讨论

我们的分析显示,肺功能或COPD倾向导致一般认知功能降低的证据不足。大多数因果估计显示了与观察性研究相同的效果方向,肺功能恶化,容易导致COPD导致一般认知功能降低,但证据薄弱。观察到的关联很可能次于残留混淆和对撞机偏差。这将表明,观察到的关联可能存在,但不是因果关系[5678910.].

两个样本MR消除了观察流行病学中的许多混乱者[17.30.].我们使用大量的强大的肺功能SNP,以及影响COPD责任的SNP,这在大型样本中得到了很好的验证[21.22.].MVMR被利用以降低偏见的风险,并使我们能够提供教育程度的条件。仪器变量的影响是在类似年龄的巨大结果和与我们发现的GWA相同的祖先人群中进行评估。

我们的分析表明,共同的风险因素可能是肺功能和认知(例如吸烟)之间观察到的关联的解释。吸烟对认知功能的短期影响是复杂的,急性尼古丁摄入会改善吸烟者的认知能力,而尼古丁戒断则会降低认知能力[12.].纵向研究表明,较低的儿童IQ与吸烟的风险增加有关,吸烟者在老年龄而不是非烟草或从未吸烟者的情况下显着更糟糕的认知分数[13.].因此,降低吸烟率的公共卫生措施可以改善肺功能和认知功能。

认知和肺功能都遵循生命过程轨迹,受遗传和生命过程因素的组合影响[4].肺部发育和疾病的遗传决定因素越来越受到了解[31.].除了共同的肺功能和认知功能的环境风险之外,可能会发现共享的遗传风险。已经发现参与生长因子和维生素的基因是影响肺功能。生长模式和维生素A水平可能在认知功能中具有作用[23.32.].遗传多能性可能决定肺功能和认知轨迹。

限制

本研究探讨了肺功能和慢性阻塞性肺病对一般成年人一般认知功能的影响。COPD已被证明与一般认知功能有关,但通常与注意力、记忆、学习和运动功能领域等更具体的认知障碍模式有关[5].因此,可能是COPD在我们的一般认知函数分析中没有检测到这些域对这些域具有因果效应。

这是对肺功能和慢性阻塞性肺病风险之间因果关系的全面和可靠的分析,使用了两次暴露和MVMR方法。值得注意的是,在我们的两个暴露分析中的一个中,SNP指的是“责任”,而不是确诊的COPD诊断,因为没有SNP保证未来的COPD,但MR仍然是对二元暴露的因果无效假设的有效检验[33.].在我们的结果样本中,平均年龄为56岁,低于COPD诊断的平均年龄。在结果样本中,snp对二元性状的影响可能被低估了,因为参与者尚未发展为COPD或其共病。然而,暴露snp是在平均年龄相似的大量人群中发现并验证的[21.22.].因此SNPs对COPD危险性的估计在结果人群中应该是准确的。如果结果人群的平均年龄更大,如果有一部分SNPs患者死于慢性阻塞性肺病,并且不能被纳入结果GWAS,则可能引入幸存者偏倚[34.].

肺功能和慢性阻塞性肺病可能导致认知能力下降的机制之一是通过脑血管病理学[35.].我们的成果人口排除了临床中风历史的人群,这不太可能排除了拟议的COPD特定的大脑变化,但是将被排除在大血管血管损伤的那些导致认知功能变化。

认知功能可以与扭曲效果估计的因素相关。These include demography, (when a populations genetic variance is related to geographical location), assortative mating (partners are chosen due to phenotypes e.g. higher cognitive function, rather than randomly) and dynastic effects (phenotypic expression of parents genotype affects offspring phenotype e.g. parents with higher education giving educational books to their children) [36.].这可以通过使用家族内GWAS来纠正,这是未来研究的一个可能领域[37.].然而,研究先生倾向于过度估计拟人的特征的效果,然后在家庭内研究时减弱,并且在这项研究中,我们只发现了具有效果的人培养性特性的弱证据。

GWAS用于暴露SNP的人群只使用欧洲血统的参与者。因此,这些结果可能不适用于非欧洲人的祖先群体。我们没有MVMR分析中使用的单核苷酸多态性的复制队列。由于“胜者的诅咒”现象,SNPs的影响可能被高估了[38.].当效果估计偏向于SNP时,这发生在GWA中。然而,这种现象将使偏差导致无效。

未来的研究

我们的结果GWAS是将一般人群的整体认知功能作为一个连续的结果进行的。许多研究集中在肺功能和肺病是否会导致轻度认知障碍(MCI) [39.].正常的认知功能和MCI在一个范围内存在,但我们的研究无法充分评估是肺功能下降还是肺部疾病导致MCI。如果MCI的GWAS可用,MR可用于未来的研究。

我们的结果表明,肺功能本身并不会导致一般人群的认知能力下降。然而,肺功能低下和肺部疾病已被证明与认知功能下降有关,但这很可能是由于共同的风险因素。研究应侧重于减少对这些共同风险因素的暴露,并优化对慢性肺病患者共发病的管理。

结论

我们的研究表明,肺功能和COPD不会导致一般人群的认知减少。以前的观察研究表明因果关系可能受到残留混杂的影响。观察到肺功能,COPD和认知功能之间的观察到的关联仍然很重要。现在应专注于这些群体中的认知障碍的管理,而不是仅针对肺功能,以提高一般人群的认知。

数据和材料的可用性

使用的所有曝光SNP可在附加文件中使用2.它们也可以在MRC IEU仓库的网上找到,https://gwas.mrcieu.ac.uk.内外加厚内外加厚- b - 106 - b - 105,内外加厚- b - 104。

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下载参考

确认

使用UKBIOBANK资源(项目编号55521)进行该研究。我们要感谢所有Ukbiobank参与者和参与Ukbiobank的所有工作人员。我们要感谢Gail Davies和Ian Dealy,为与Ukbiobank人口排除在外的结果GWA。

资金

这项工作得到了医学研究委员会和布里斯托大学(MC_UU_00011)的支持。MRC鲤鱼奖学金。(MR / T005114 / 1)。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

所有的作者都贡献了分析、解释和最终的手稿准备,JWD, DHH贡献了研究概念、理论基础和最初的手稿草稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

通讯作者

对应于詹姆斯·w·多德

伦理宣言

伦理批准和同意参与

当我们使用公开可用的摘要数据时,伦理批准和同意并没有特别适用于本研究。

相互竞争的利益

JWD宣布柴米,BoeringerGinelheim,Astrazeneca和GSK的个人费用。没有与本文有关。其他作者没有宣布的竞争利益。

附加信息

出版商的注意

亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1。

补充信息。

附加文件2。

SNP列表。

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Higbee,D.H.,Granell,R.,Hemani,G。et al。肺功能、COPD和认知功能:一项多变量、两样本孟德尔随机化研究。BMC Pulm地中海21,246(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01611-6

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