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COVID-19患者的支气管肺泡炎症:与临床结局的相关性

摘要

背景

严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)迅速达到大流行的程度。鉴于SARS-CoV-2的主要靶点是导致严重肺炎的肺,并伴有炎症级联的过度激活,我们开展了一项前瞻性研究,评估中重度COVID-19患者的肺泡炎症状态。

方法

采用实时荧光定量PCR法对33例SARS-CoV-2感染成人患者的鼻咽拭子进行了诊断性支气管肺泡灌洗(BAL)。n= 28)和中级医学病房(IMW) (n= 5)。我们分析了细胞计数、细胞超微结构和白细胞介素(IL)6、8和10水平的差异。

结果

ICU患者中性粒细胞明显增多(1.24 × 10)5毫升−1, 0.85-2.07),低淋巴细胞(0.97 × 10 .5毫升−1, 0.024-0.34)和巨噬细胞组分(0.43 × 105毫升−1, 0.34-1.62),而IMW患者为0.095 × 105毫升−10.05 - -0.73;0.47×105毫升−1、0.28-1.01和2.14 × 105毫升−1,分别为1.17-3.01)(p< 0.01)。电镜观察ICU患者BAL,单核细胞内病毒颗粒经抗病毒衣壳和刺突抗体免疫染色证实。ICU患者IL6和IL8明显高于IMW患者(IL6p< 0.01, IL8p< 0.0001),以及无法存活的患者(IL6p< 0.05, IL8p= 0.05 vs.幸存者)。IL10在组间无显著差异。将患者按接受的治疗进行划分,发现与托西珠单抗治疗的患者相比,类固醇治疗的患者il - 6的BAL浓度较低(p< 0.1)或抗病毒药物(p< 0.05)。

结论

与COVID-19相关的肺泡炎主要由表现为广泛激活特征的先天效应物维持。支气管肺泡环境中促炎细胞因子IL6和IL8的负担与临床结果相关。

同行评审报告

背景

2019年12月在武汉(中国)检测到的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)[1,在世界各地迅速传播,并于2020年3月达到大流行的程度。在意大利,从2月至6月17日,有237500名sars - cov -2阳性成人被记录在案,其中34405名死亡患者(http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioNotizieNuovoCoronavirus).自2019年12月以来,研究人员和临床医生一直在试图找出由SARS-CoV-2引起的新疾病COVID-19的致病特征,以开发一种有效的治疗方法。典型的临床表现为严重肺炎,炎性级联过度激活,约30%的患者进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [23.4].到目前为止,大多数研究论文都集中在COVID-19患者血浆水平的炎症状态[3.4567].然而,由于主要的靶器官是肺,因此了解不同感染阶段深肺水平的炎症状态是至关重要的。目前,关于COVID-19患者肺泡炎症状态的数据有限,因为人们担心使用支气管镜检查以避免产生气溶胶。

在此,我们的目的是通过分析重症COVID-19患者的BAL细胞差异、超微结构细胞分析和细胞因子谱,并将其与意大利两大COVID-19中心收治的中级医学病房(IMW)患者进行比较,确定先天性炎症环境:Luigi Sacco医院(意大利米兰)和IRCCS Policlinico San Matteo基金会医院(意大利帕维亚)。我们的假设是肺泡炎症主要由先天免疫效应驱动,并与患者的临床结果相关。

方法

病人

本研究包括33名成人对SARS-COV-2感染阳性的,通过鼻咽拭子实时PCR诊断。在Luigi Sacco医院(意大利米兰)(米兰)(米兰)(米兰)(米兰)(米兰)(米兰)(N= 25),或国际红十字会圣马特奥基础医院(意大利帕维亚)(N= 3)(因此称为ICU患者)。其余5例为中度肺炎伴PaO2/ FiO2入院于中级医学病房(IMW) (N= 5) IRCCS Policlinico San Matteo基金会。通过头盔持续气道正压试验的失败是进入ICU的指征。失败定义为呼吸频率> 30次/分钟和PaO2对FiO2或呼吸性酸中毒,pH < 7.36, PaCO2> 50毫米汞柱,或搅拌,或混乱。

研究和数据收集方案由机构审查委员会(Comitato Etico di Area 1)批准(prot。20,100,005,334);20200046007)。所有神志清醒的患者均获得书面知情同意。根据意大利法律(第211/2003号立法法令第5条),昏迷患者在康复后获得知情同意,而非幸存者则放弃知情同意(https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1180150/2018-10-24_Ancona_Aita_24.10.18.pdf/f854902d-f5f6-f43d-65ba-746db9d92462).

临床变量包括在分析中

在专门的数据库中记录入组患者的人口学和临床特征。在住院期间记录的实验室结果中,本研究考虑了以下在BAL取样时评估并在表中报告的变量1: PaO2/ FiO2比;白细胞计数(cells·ml .)−1);淋巴细胞计数(细胞·毫升−1);血红蛋白(细胞·毫升−1);血小板计数(细胞·毫升−1);乳酸脱氢酶(LDH−1);肌酸激酶(CK) (mU ml−1);肺动脉栓塞(ug l−1);铁蛋白(ng毫升−1);白蛋白(g l−1);c反应蛋白(CRP) (mg dl−1);原降钙素(ng毫升−1);和血清白细胞介素-6(IL6)(NG L.−1可用时)。表中也记录并报告了呼吸机设置和治疗,如皮质类固醇、抗病毒药物、IL-6拮抗剂或羟氯喹或其他抗病毒药物2

表1研究人群的人口学特征和入院时的实验室结果
表2 ICU患者治疗特征

拜尔港集合

所有的支气管镜检查均在两个中心进行,目的是调查是否存在其他合并感染,患者中没有发生与支气管镜相关的并发症[9].

根据WHO指南,根据临床需要,通过一次性支气管镜aScope™4 (Ambu A/S, Baltorpbakken,丹麦)采集ICU机械通气患者的BAL。严格遵守安全程序,内窥镜检查只涉及必要人员。个人防护装备包括防水服、手套、呼吸防护(FFP3口罩)和眼睛保护。6例患者接受了多次支气管镜检查。因此,BAL样本总数为45个。当一次性支气管镜无法使用时,我们按照可重复使用支气管镜的高级消毒标准进行使用。BAL标本在灭活前在生物安全3级实验室进行管理。BALs在室温下400 g离心10分钟,用0.2% SDS和0.1% Tween-20溶液灭活,65°C 15分钟。BAL上清在−20℃保存至分析。固定细胞微球,用巴氏染色分析细胞计数差异或用于超微结构分析。

超微结构分析和免疫染色

BAL样品用1.5% OsO处理的卡洛夫斯基固定剂固定4在0.2 mol l中−1cacodylate缓冲液(pH 7.3),脱水后包埋在Epon-Araldite树脂中。超薄切片用枸橼酸铅和醋酸铀酰染色,电镜检查(JEOL JEM-1011)。以48和72 h感染SARS-CoV-2的VERO E6细胞作为阳性对照。

石蜡包埋切片免疫染色采用SARS-CoV-2 (2019-nCoV)核蛋白/ NP Antibody, Rabbit MAb (Sino Biological,目录编号:40143-R019) -稀释1:1000和SARS-CoV-2 (2019-nCoV) Spike Antibody, Rabbit MAb (Sino Biological,目录编号:40150-R007) -稀释1:40 00。采用尼康Eclipse Ti2(软件NIS-Elements AR 5.02.03)进行图像采集。

ELISA检测

为了定量IL8、IL10和IL6,我们使用了SimpleStep ELISA®试剂盒(Abcam, Cambridge, UK)。简单地说,在ELISA试剂盒孔中加入50 μl抗体鸡尾酒。室温摇板1 h后,洗3次以消除未结合抗体。底物(100 μl)在室温摇版器上避光孵育10 min,然后用100 μl终止液在450 nm处读取吸光度。对于IL8和IL6,样品被稀释(从1:10到1:1000)。为了评估我们采用的灭活方案没有改变citokines的量化,我们首先检测了没有或没有灭活溶液的非COVID-19感染BAL液,获得了所有三种citokines的相同量化(数据未显示)。

统计分析

通过多次T检验分析ICU和IMW之间的细胞计数的比较,然后进行SIDAK方法。使用Mann-Whitney试验进行ICU与IMW或幸存者之间细胞因子和非幸存者之间的分析。关于根据治疗策略的细胞因子分析,我们使用了Kruskal-Wallis测试,然后是Dunn的多个比较测试。随着Spearman的相关评估变量之间的关联。统计显着性被定义为p≤0.05。所有数据都表示为中位数(四分位数范围- IQR)。采用Graphpad Prism 8.4.1版本对数据进行统计分析。

结果

从3月7日至4月30日,共有45个BAL样品从5个IMW和28名ICU患者中收集,具有经过验证的Covid-19感染。患者的特征如表所示1,有关给予治疗的数据见表2.所有来自IMW病房的病人都存活了下来。ICU和IMW患者实验室异常情况的显著差异见表1

首先,我们评估了ICU和IMW患者的BAL细胞差异,其中总细胞的中位数为0.25 × 106毫升−1(0.15-0.52)和0.3 × 106毫升−1(0.15-0.52)分别(0.15-0.52)(p> 0.999)。观察到ICU和IMW患者白细胞分布的不同(图。1a、b)。特别是ICU患者中性粒细胞患病率显著(1.24 × 105毫升−1, 0.85-2.07),巨噬细胞范围较小(0.43 × 105毫升−1淋巴细胞(0.97 × 105毫升−1IMW患者中位巨噬细胞数量为2.14 × 105毫升−1(1.17-3.01),淋巴细胞为0.47 × 105毫升−1(0.28-1.01)和中性粒细胞在0.095 × 105毫升−1(0.05 - -0.73)。

图1
图1

收集BAL的细胞学分析。一个总细胞柱状图ml−1在IMW和ICU样本中计数显示中位数(IQR)。***,p< 0.001 vs. ICUb对比IMW和ICU样本,细胞计数转换为白细胞百分比。数据显示为中位数(IQR)。***,p< 0.001 vs. ICU。b-d每种白细胞在所有分析的BALs中定量的百分比,将其分为存活和非存活白细胞。数据显示为中位数(IQR)。*,p< 0.05

IMW患者巨噬细胞明显减少(p= 0.029),淋巴细胞轻微但不显著增加(p= 0.09)和中性粒细胞(p= 0.11),相对于我们实验室的正常参考值(数据未显示)[10].

将所有患者样品划分为幸存者和非幸存者,只针对淋巴细胞,我们观察到显着差异(p= 0.03)。1e).关于巨噬细胞和中性粒细胞(图。1C和d),即使在非幸存者中有降低巨噬细胞比例的趋势,在两组分析中也没有达到显著差异。

ICU BAL样品的超微结构研究显示了许多细胞病变细胞,损失细胞膜和细胞质液化的完整性(图。S1模拟)。检测单核细胞和中性粒细胞的活化形态(图。2a和b).在大量细胞中,特别是在细胞病变上皮细胞和单核细胞中,发现了单个和小簇的病毒颗粒,其形态(尖峰状)和大小(80-120 nm)与冠状病毒相似(图4)。S1模拟和S2),免疫组化证实(图。S1e f和图。1c, d)。作为阳性对照的感染VERO E6细胞显示大量聚集和单个病毒颗粒聚集(图)。S3).

图2
figure2

一个b电子显微照片显示了两者一个细胞病变细胞和形态上仍保留的单核细胞b广泛的细胞病变,累及所有细胞。c其中1例ICU患者BAL标本中sars - cov -2抗尖刺抗体免疫多核细胞40倍;d皮瓣上皮细胞和炎症细胞与抗刺突抗体免疫反应,10倍。PMN =多形核白细胞。比例尺= 5 μm

采用ELISA法测定细胞因子IL6、IL8和IL10。数字3.a显示三种细胞因子水平在ICU和IMW患者中的分布不同。促炎细胞因子IL6和IL8在ICU明显高于IMW患者(IL6p= 0.006和IL8p< 0.0001),而IL10在组间无显著差异(p= 0.249)。根据结果分析细胞因子时,较高的IL6(图。3.b,p= 0.027)和IL8(图。3.c,p= 0.05)与存活者相比,未存活者的BAL水平均可检测到,而IL10水平无差异(图。3.d)。

图3
图3

一个ICU患者和IMW患者BAL中定量的细胞因子(排除同一患者的重复BAL样本)已转化为Log10(pg ml−1),并表示为中位数(IQR)。**p< 0.01 vs. ICU;***p< 0.001 vs. ICU。b-d量化的细胞因子分为生存者和非生存者。*p≤0.05 vs.生存者。数据已转换为Log10(pg ml−1),并表示为中位数(IQR)

根据治疗策略评估细胞因子BAL水平的变化。为了评估治疗对细胞因子水平的潜在影响,我们决定只考虑BAL取样前7天内开始特定治疗的患者的BAL样本。此外,考虑的患者在BAL取样前没有接受其他治疗方案。由于样本量有限,我们将分析限制在托西珠单抗、类固醇和抗病毒治疗(瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦),也包括最后一组的羟氯喹。数字4显示,我们仅在IL6的情况下观察到不同组之间的显著差异,特别是在接受类固醇治疗的患者中,与接受或抗病毒药物治疗的患者相比,BAL IL6水平较低(p= 0.030)(图4一个)。

图4
装具

对杀氧质药物,类固醇和抗病毒药物治疗后细胞因子之间的差异。已在抗病毒组中添加羟基氯喹。数据表示为中位数(IQR)。**p< 0.05vs. steroids

最后,我们研究了BAL细胞因子是否与之前定量的差异细胞计数相关(表)S1)或彼此之间(表S2),考虑所有采集的BAL样本。我们发现IL6和IL8与中性粒细胞直接相关(表)S1和图5b),与巨噬细胞百分比成反比S1和图5a).我们观察到il - 8水平也与淋巴细胞百分比呈负相关(表)S1).分析细胞因子之间的相关性,IL6、IL8水平相互相关,IL10与IL8呈负相关(表)S1).在经过重复支气管镜检查的患者的两个代表性病例中,细胞因子之间的这些相关性(图。S4).

图5
figure5

相关细胞因子/BAL细胞差异:一个巨噬细胞百分比与IL6 / IL8和b中性粒细胞百分比vs. IL6/IL8

为了初步观察肺部炎症及其与血清炎症状态的关系,我们分析了CRP/IL6 BAL与IL6血清/IL6 BAL的相关性。对于CRP/IL6 BAL,我们没有观察到任何直接相关(spearman系数=−0.038;p= 0.83)。相比之下,我们在同一天报道了IL6血清和BAL定量采样的患者(20例来自ICU, 4例来自IMW),我们分析了相关性,并观察到直接相关(Spearman系数= 0.53)p< 0.01)(图S5).

讨论

迄今为止,关于SARS-CoV-2患者肺泡肺炎症状态的信息很少,因为已发表的研究大多是在外周血水平(血浆或血清)评估COVID-19患者的炎症状态[23.4567].在本研究中,我们分析了位于意大利疫情爆发中心的两家医院的ICU和IMW收治的患者的支气管肺泡炎症环境。特别地,我们通过形态学特征评估细胞分化、细胞激活和细胞因子在提取的BAL液上的分布。在细胞因子中,我们决定将重点放在IL6上,这是一种众所周知的炎症细胞因子,被用作COVID-19感染患者外周血中巨噬细胞激活的标志物[11];IL8,一种促炎CXC趋化因子,对中性粒细胞发挥特异性趋化和激活功能;IL10是一种抗炎和免疫调节细胞因子,由几种免疫效应器产生,其在SARS-CoV-2感染患者中的作用仍有争议[12].

通过我们的研究,我们观察到重症监护室COVID-19患者的肺泡炎与先天效应物、巨噬细胞和中性粒细胞的过度激活有关,显示伪足和细胞间接触(图)。2A和B)。此外,存在具有真空化,渗透体,核和血浆膜的完整性的大量细胞病变细胞(图。S1S2和图2).细胞差异分析证实了外周血分析后的预期结果。与IMW患者相比,ICU患者肺泡水平中性粒细胞过度浸润(图。1A和B)。该结果是通过尸检研究证实的,所述尸检研究显示肺泡空间内的高嗜嗜嗜嗜液渗透[13].然而,即使IMW和ICU之间的中性粒细胞比例有显著差异(图。1a和b),我们没有观察到中性粒细胞和临床结果之间的任何相关性(图。1d)。

在淋巴细胞方面,与IMW相比,ICU患者的淋巴细胞百分比显著降低(图2)。1),廖援引的调查结果最近报告的廖统及同事们在严重患者中表现出降低的淋巴细胞,相对于温和的患者[14].

关于三种分析的细胞因子,我们证明ICU患者的特征在于IMW患者的两个促炎细胞因子,IL6和IL8的显着高水平的患者(图。3.a).这一结果与以往中东呼吸综合征(MERS)肺炎患者的报告一致,表明呼吸道标本中炎性细胞因子IL-1α、IL-1β和IL-8 (CXCL8)表达水平高[15].我们不仅证明了这两种促炎细胞因子水平与疾病的严重程度有关,而且还与患者的预后有关。事实上,我们发现,在分析存活患者与未存活患者相比,IL6水平显著降低(图2)。3.b)和IL8(图。3.C)幸存者组相对于非幸存者的观察结果。

为了了解治疗方案是否会影响肺泡水平的炎症状态,我们评估了一小组只接受一种治疗的ICU患者的细胞因子。当我们将接受类固醇治疗的患者与接受抗病毒药物治疗的患者进行比较时,仅对BAL-IL6获得了显著结果(图)。4a). IL8也有同样的下降趋势,但未达到统计学意义(图2)。4b)。

因此,在一起我们所有的发现,我们可以表明类固醇似乎能够限制IL6在严重的Covid-19中的分泌。这种抗炎作用可能与更好的结果相关,实际上临床试验称为“恢复”,最近报道称其在通风患者中的三分之一减少了死亡[16].

关于IL10在COVID-19感染中的作用,目前仍存在争议。有报道称,与轻度疾病患者相比,重度SARS-CoV-2患者血清中IL10水平升高。此外,在血清水平上已经证明IL10和IL6之间存在直接相关性,这表明两种细胞因子都可以作为疾病恶化高风险的预测因子[1718].然而,在另一篇论文中,McElvaney et al. 2020证明了SARS-CoV-2患者血浆中IL10的应答不足以满足高水平的促炎细胞因子(IL6和IL1-beta) [19].不幸的是,我们目前的研究并不能澄清这个问题。事实上,即使我们检测到IL10的中位数BAL水平较高(334 pg mL−1在所有患者中,该细胞因子与疾病严重程度或生存无关(图1)。3.).此外,BAL中IL10与IL6无显著相关性,仅与IL8呈显著负相关(表)S2).因此,在本研究的基础上,BAL IL10作为一种特异性疾病标志物的作用尚不能明确推断。

最后,我们试图了解肺炎症是否与外周炎症相关,但只观察到BAL与血清IL6呈正相关,而BAL IL6与血清CRP无显著相关。

我们认为,在Covid-19患者中驾驶肺炎中的显着作用也必须归因于IL8,而与IMW患者相比,ICU之间的BAL值较高(图。3.a)并与负结果相关联(图。3.c). IL8作为一种特异性的中性粒细胞趋化剂和激活因子,事实上,在我们的患者中,BAL IL8和中性粒细胞计数之间存在直接相关性(见表)S1和图5b).已经证明肺中过度的中性粒细胞活化与NETs的形成和氧自由基和蛋白水解酶的释放有关,可导致严重的上皮和内皮损伤[20.].因此,调控IL8通路可能是未来干预的一个可能靶点。

我们知道这项研究有一些局限性。鉴于卫生保健人员感染风险高,我们在有限的样本量下进行了这些初步分析。这限制了我们进行进一步分析的可能性,例如通过流式细胞术对巨噬细胞或淋巴细胞进行细胞表面活化标记物的评估。另一个限制是,由于我们的机构没有储存急性covid - 19患者的血清样本,因此缺乏外周血细胞因子的配对评估。最后,我们知道已登记的感染并发症(见表1)可能影响细胞分化和细胞因子水平,但所有ICU患者中细菌和真菌合并感染的比例都很高,存活者和非存活者之间无显著差异。

结论

总之,在本研究中,我们确定了COVID-19急性患者的支气管肺泡炎症环境,表现为高固有效应物浸润,特别是中性粒细胞,它们与两种促炎细胞因子,IL6和IL8相关,其BAL水平反映了COVID-19患者的结局。

数据和材料的可用性

支持本文结论的数据集包含在文章(及其附加文件)中。

缩写

SARS-CoV-2:

2 .纳米比亚

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

拜尔港:

支气管肺泡灌洗

IMW:

中药病房

加护病房:

重症监护室

IL:

白细胞介素

c反应蛋白:

c反应蛋白

LDH:

乳酸脱氢酶

CK:

肌酸激酶

差:

四分位范围

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下载参考

确认

Monica Concardi:遗传心血管疾病中心,IRCCS Policlinico San Matteo基金会,帕维亚大学,意大利帕维亚

Marco Manstretta:肺部疾病研究实验室,IRCCS Policlinico San Matteo基金会,帕维亚大学,意大利帕维亚。

Carola Marioli:意大利帕维亚IRCCS Policlinico S. Matteo基金会肺病科

资金

这项研究得到了“Trapiantami un Sorriso”协会的支持;卡里普洛基金会(COVIM项目);卫生部向IRCCS政策基金圣马特奥基金提供资金(COVID-2020-12371760)。资助方在研究设计,数据收集和分析,或手稿的准备中没有作用。

作者信息

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作者

贡献

概念:LP, TF, FM, RC。数据整理:VF, SB, MU, SL。形式分析:MM, MDA, ADT, EA。资金获取:DL, FM调查:LP, VF, DO, MU。方法:TF、LP、VF、EC、LC。项目管理:TF, LP, FM, RC。资源:LS, ST, PB, TF, RC, FM, AGC, PE。监制:FM, RC, DL。角色/写作-原始草稿:LP, FM, RC, SB.写作-评论和编辑:所有作者。所有作者均已阅读并批准本稿件。

相应的作者

对应到劳拉Pandolfi

道德声明

伦理批准和同意参与

该研究得到了机构审查委员会(Comitato Etico di Area 1)的批准。20100005334)和IRCCS Policlinico San Matteo基金会医院(prot。20200046007)。所有神志清醒的患者均获得书面知情同意。根据意大利法律,昏迷病人在康复后获得知情同意,而非幸存者则被放弃。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

没有要申报的东西。

额外的信息

出版商的注意

亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

额外的文件1:

图S1。ICU患者BAL标本中出现严重的细胞病变细胞。(a) (b)的平方面积增大,显示细胞质中分离的病毒颗粒;(c)显示类似的严重细胞病变细胞:(d)中分离的病毒颗粒的平方面积增大。(e)抗尖刺抗体免疫反应的BAL细胞在BAL样本中有不同的代表(10倍),包括(f)纤毛上皮,20倍。比例尺= 2 μm和200 nm。图S2。(a-b)电镜图显示纤毛状病变细胞,有单个病毒颗粒(b中放大)和含有更小病毒颗粒的囊泡(b中上白色箭头)。比例尺= 1 μm和200 nm。图S3。图中显示的是感染SARS-CoV-2后48 h (a)和72 h (b-f)的VERO E6细胞。(a)严重细胞病变细胞(下)与非细胞病变细胞(上)密切接触。比例尺= 2 μm。(b)具有多种病毒阵列的广泛受损细胞。比例尺= 1 μm。(c)形态各异的病毒颗粒,胞浆囊泡中有或无尖刺(➔),胞浆中游离(正方形)。比例尺= 200nm。(d)在被感染的VERO E6细胞中进行广泛的抗刺突抗体免疫染色,20倍。(e)胞浆泡内的尖状病毒颗粒。比例尺= 200nm。 (f) Spiked viral particles free in the cytoplasm. Scale bar = 100 nm.表S1。细胞群与细胞因子的相关性分析。表S2。整体BALs中量化的细胞因子的相关性分析。图S4。2例有代表性的ICU患者IL6、8和10的变化趋势。(a)幸存者(抗病毒+皮质类固醇治疗)和(b)非幸存者(仅使用托西珠单抗治疗)。图S5。同一天同一患者血浆中il - 6与BAL中il - 6的相关性r= Sparman系数;p=p价值。

权利和权限

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潘多菲,福萨利,弗兰奇帕内,V。et al。COVID-19患者的支气管肺泡炎症:与临床结局的相关性BMC Pulm地中海20.301(2020)。https://doi.org/10.1186/s12890-020-01343-z

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关键字

  • 支气管肺泡灌洗
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 细胞因子
  • SARS-CoV-2