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定量肺形态学:平均线性截距的半自动测量

摘要

出身背景

量化形态学变化对我们理解肺的病理生理学至关重要。平均线性截距(MLI)测量在评估临床相关病理学(如肺气肿)中很重要。然而,定性测量容易出错和产生偏差,而定量方法,如平均线性截距(MLI)此外,一个完全自动化、可靠的评估方法是不平凡的,而且需要大量资源。

方法

我们提出了一种半自动化的方法来量化MLI,该方法不需要专门的计算机知识,并使用免费的开源图像处理器(斐济)。我们使用计算机生成的理想化数据集对该方法进行了测试,得出了MLI使用指南,并成功地将该方法应用于颗粒物(PM)的小鼠模型曝光。分析随机放置的均匀半径圆的视野。通过受试者操作特征(ROC)-曲线下面积(AUC)分析,找到基于MLI评估的最佳弦数。组内相关系数(ICC)测量可靠性。

结果

我们证明了高精度(AUC)中华民国> MLI为0.8真实的> 63.83像素)和良好的可靠性(ICC = 0.9998,p< 0.0001). 我们提供了一个基于MLI优化要采样的和弦数量的指南。处理时间为0.03秒 s/image。我们发现,与PBS暴露对照组相比,PM暴露小鼠的MLI升高。我们还提供了使用过的宏,并免费提供了一个ImageJ插件供学术研究使用https://med.nyu.edu/nolanlab

结论

我们的半自动化方法是可靠的,和完全自动化方法一样快,并且使用免费的开源软件。此外,我们量化了每个肺野应测量的最佳弦数。

同行评审报告

出身背景

由于环境颗粒物(PM)、烟草制品或其他职业暴露造成的环境暴露可能导致肺实质的形态学改变。对这些结构变化进行量化的方法是一个跨越了几十年的研究领域[123.45].这些措施是重要的,因为它们反映了临床上显著的结构变化,这可能是治疗评估的重点[12].平均线性截距(MLI)是一种基于使用测试线对肺进行的连续测量的形态变化测量,但不能直接解释为肺泡大小的测量。MLI可以最直接地解释为腺泡-气道复合体中气体交换表面之间的平均自由距离[1].重要的是,由于肺的结构复杂性和复杂的膨胀行为,使用MLI估计肺功能的结构底物只适用于考虑肺总体积和表面积的函数[6]临床上,MLI与肺的肺气肿改变以及与烟雾和PM暴露相关的肺损伤有关[78].

受累肺的形态学改变程度可以通过分层随场选择和随后的定性形态学和病理学分析来完成,如破坏性指数[3.];然而,这种方法可能会引入不必要的偏差,因此定量分析,如MLI首选。

重要的是,MLI测量有几个局限性。评估MLI并无黄金标准[9].MLI可以通过点或交计数(将一条检测线叠加在一个场上,并计算该线与肺泡间隔的相交次数,然后使用适当公式)或直接测量,方法是在图像上叠加一条测试线,并沿连续的与肺泡间隔相交的线测量距离[3.].即使是少量的标本,拦截计数和直接测量都需要几天的时间。此外,关于采样宽度没有可接受的值,每个肺评估的弦数从数百到数千[3.101112].

其中一些问题可以通过定制软件解决,该软件可以实现完全自动化的测量过程;然而,这些问题通常是技术密集型的,并且存在潜在错误,包括与非牙槽结构的真实识别相关的挑战,以及自动化方法低估MLI的趋势根据Sallon等人以及Langston和Thurlbeck报告的手动测量[1314].此外,该软件并非免费提供给公众;因此,我们需要一个免费的、开源的、半自动化的解决方案。这种方法将允许一定程度的监督来控制自发误差,并产生可靠的结果。通过将传统手工定量评估的测试线系统采用半自动化的方法来实现,我们的目标是产生可靠的MLI测量方法。我们在最近的出版物中使用了MLI半自动化测量的修改版本[8].此外,该方法在一些摘要和报告中得到了应用[15161718192021].此外,我们开发了一个指南,以确定测量的最佳弦数,以实现每个视场MLI的准确估计。我们的方法依赖于免费的、开源的软件,不需要更多的计算机基础知识,并且,通过使用提供的宏和插件,有潜力在几秒钟内处理数以百计的图像[22].

方法

计算机生成的数据

为了保证足够的性能,我们使用了半自动化的方法来量化已知尺寸的计算机生成圆的域的MLI。随机放置、均匀半径(r)的圆的场是用蛮力算法生成的,确保没有圆重叠。测量的MLI值(MLI仔细斟酌的)与理论MLI值(MLI真实的),通过单样本t检验。使用在RStudio (R 3.4.3, R- project)中实现的重复随机子采样过程估计对采样和弦数准确性的影响,然后进行receiver- operation -characteristic (ROC)曲线分析(IBM SPSS 23),以确定每个图像测量的最佳和弦数[2324].对MLI进行了信度分析(IBM SPSS 23)仔细斟酌的使用双向混合效应模型确定测量的可靠性。

此外,使用蛮力算法和MLI生成随机放置、随机半径(5-50像素)、无重叠圆的域仔细斟酌的使用上述相同的程序评估,以估计每个图像使用的最佳和弦数。

小鼠PM暴露模型及MLI测定

使用12周龄雌性野生型(WT) C57Bl/6小鼠(Jackson) >小鼠,自由取食/饮水,12小时(h)光/暗循环[82526].世界贸易中心颗粒物< 53 μm(WTC-PM53) (200 μg)在异氟醚麻醉下吸入无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)或等量PBS(对照组)(n= 每组3个),如前所述[8252728].PM剂量在9/11碎片堆的测量浓度范围内使用[29].24 h后,小鼠腹腔注射氯胺酮/噻嗪(100/10 mg/ml;0.11 ml/10 g, Troy),放血处死。用4%多聚甲醛(Sigma)在25 cmH下原位固定肺2O和70%乙醇(4°C)。肺通过一系列分级乙醇(70 - 100%)、二甲苯和石蜡(Leica Peloris)处理。如前所述,使用旋转式切片机在带电载玻片上以5 μm大小切片肺[2530].一些研究已经讨论过最佳肺取样[1103132].在平面上切开纵向冠状切面,包括主支气管[25]肺切片用苏木精和伊红(H&E)染色,以初步评估结构[2530].使用Slidepath(徕卡)对染色玻片进行数字化扫描。

要选择要分析的字段,请使用正方形网格(520 μm × 520 在2倍放大的情况下,在Slidepath(徕卡)的整个肺切片上放置1μm。从网格的左上角开始,从左至右每隔五个字段选择一个字段,系统地选择字段以优化截面的无偏随机采样[1].不完全是组织的区域,例如位于肺边缘的区域,被排除在外。重复此方法,直到根据先前发布的指南选择10个字段[1].每幅图像在放大20倍的情况下进行裁剪,并作为单独的图像进行处理,以便进行MLI量化。所有小鼠实验均在纽约大学机构动物护理和使用委员会方案s16–00447的批准下进行[8252728].

MLI的自动评估

在之前的研究中,平均每张图像有582个和弦,每个肺有5820个和弦[3.8101112].在Mac 4.2上使用ImageJ宏 GHz英特尔4核i7和32 GB/2400 运行OS 10.12.6(Sierra)的MHz DDR4 RAM,对每个图像进行二值化,并覆盖15条半透明水平测试线(不透明度) = 50%)间距为35.4 测量穿过肺泡间隔的离散弦,根据像素颜色分离,图。1(图J)。对垂直测试线重复该过程[15101133]每个暴露组的弦长汇总,并使用独立样本t检验(IBM SPSS 23)作为平均值进行分析。

图1
图1

过程示意图。平均线性截距的半自动测量。初始肺野转换为8位图像,然后Huang阈值化图像以表示空域和肺。然后将半透明测试线添加到图像中,并使用颜色阈值根据像素颜色分离离散和弦。和弦标记箭头1所示的ted表示真实和弦,而箭头2所示的和弦表示将被排除为假截距的和弦(其真实长度不确定)

平均线性截距半自动化量化方案(详细协议可在附加文件中找到1,还有一个ImageJ插件可供学术研究免费使用,网址是https://med.nyu.edu/nolanlab

  1. 1.

    创建测试线

    1. 1.1.

      水平测试线

      1. 1.1.1.

        斐济的开源图像

      2. 1.1.2.

        设置参数

      3. 1.1.3.

        设置宽度和高度

      4. 1.1.4.

        分析

      5. 1.1.5。

        叠加图像并保存为tif文件

    2. 1.2.

      垂直测试线重复上述步骤

  2. 2.

    处理肺字段

    1. 2.1.

      阈值

      1. 2.1.1.

        开肺成像在斐济

      2. 2.1.2.

        将图像转换为8位图像

      3. 2.1.3.

        应用黄阈值

    2. 2.2.

      隔离和弦

      1. 2.2.1.

        使用叠加功能添加50%不透明度的测试线图像到肺野图像

      2. 2.2.2.

        平的图像

      3. 2.2.3.

        使用颜色阈值功能分离要测量的和弦

  3. 3.

    测量和弦

    1. 3.1.

      设置测量参数

    2. 3.2.

      测量并记录弦长

      1. 3.2.1之上。

        使用“分析粒子”功能测量孤立弦

      2. 3.2.2。

        弦测量在“结果”窗口中打开,可以导出到excel或其他适当的软件进行分析

    3. 3.3.

      使用垂直测试线重复步骤2-3.2分离和测量垂直和弦

  4. 4.

    加快处理时间

    1. 4.1.

      使用Fiji宏自动执行步骤2-3

      1. 以下4.4.1。

        应用附加文件2来分离和弦

      2. 4.1.2.

        应用附加文件4到步骤4.1.1的输出图像中去测量和弦

      3. 4.1.3.

        出口和弦测量

      4. 4.1.4。

        使用附加文件,对垂直测试线图像重复步骤4.1.1–4.1.33.在以下4.4.1步

    2. 4.2.

      执行所有步骤的ImageJ插件也可用

结果

虚拟数据集创建和MLI评估

使用前面讨论过的蛮力算法,生成了一组图像(1000像素× 1000像素),如图所示。2.这些图像被分层为10组10幅图像,每组包含每r层的1幅图像(半径从5到50像素,以5像素为增量)。将我们的方法应用于这些图像,得到MLI仔细斟酌的.多层互连真实的\(\frac{r\pi}{2}\)对于一个半径的圆r凸体的Cauchy公式R234].

图2
figure2

计算机生成图像的样本。测量10组随机放置、半径均匀的圆。圆的半径范围从5到50像素,以5像素为增量

此外,多层互连仔细斟酌的通过我们的方法评估10张(1000像素× 1000像素)随机半径圆的图像,如方法中所描述的,以近似异质性观察到的肺。多层互连真实的对于这些图像,每幅图像计算如下:\(\压裂{\π}{2}\压裂{\总和\ limits_i {r_i} ^ 2}{\总和\ limits_i {r} _i} \), rI的半径是多少th图像的圆。

优化采样的和弦数,以准确估计MLI真实的

该方法的应用产生了一组由118,716个弦组成的数据,这些弦通过计算机生成的均匀半径圆的图像进行测量。在该数据集上采用重复随机子抽样算法对MLI进行估计仔细斟酌的使用从每个图像测量的所有和弦池中随机抽样的N个和弦(编号为N马克斯);N是区间[2,N]的整数马克斯],每个N使用5个随机子样本。然后通过ROC曲线分析每个图像采样的弦数,以确定N个弦准确估计MLI的能力真实的作为p≥ 0.05,通过一个样本t检验,图。3.一。AUC中华民国是r层的近似单调函数,图。3.b、 这种非单调性可能是由于测量较小半径圆时存在较高的相对噪声。然后,我们使用Youden指数来估计要采样的最佳弦数,以准确测量MLI真实的、表1.利用每r层的最佳弦数来计算MLI仔细斟酌的,无花果。4.最后,对MLI进行了可靠性分析仔细斟酌的,按r分层,使用双向混合效应模型确定测量的可靠性。我们用ICC证明了良好的可靠性 = 0.9998和p< 0.0001,无花果。4

图3
图3

ROC曲线用于优化要采样的和弦数量。一个绘制ROC曲线,以测试评估MLI时和弦数量的敏感性和特异性真实的每层半径。bAUC中华民国值和95%置信区间作为分类性能度量

表1估计MLI的最佳弦数真实的
图4
装具

MLI的点图仔细斟酌的.类内相关点图。我们证明了ICC = 0.9998的高可靠性。垂直的规则线表示MLI真实的表示与MLI的显著偏差真实的通过单样本t检验,p< 0.05。多层互连的数据真实的对应半径为5或10像素,由于AUC较差而未显示中华民国如表所述1

上述相同的程序应用于随机半径圆的图像,总共测量了12981个和弦。通过ROC曲线和每张图像的Youden指数确定准确测量MLI的最佳和弦数。我们给出了最佳和弦数AUC中华民国,多层互连真实的每个形象,表2

表2估计MLI的最佳弦数真实的在随机半径圆图像

方法优化

如详细协议第4节所述,对该方法的实现进行了速度优化。使用Fiji宏,每幅图像执行此过程的时间大约为0.03 s。

真实世界应用程序

在WTC-PM暴露的小鼠模型中,与PBS暴露对照组相比,野生型WTC-PM暴露小鼠的MLI在24小时后显著增加,p< 0.05,无花果。58].

图5
figure5

应用程序一个.WT PBSb.WT PM面板(i)在2X,而(ii)和(iii)在20X放大。腺泡气道复合体内气体交换面的平均自由距离c24小时后,与WT PBS对照组相比,暴露于PM的WT小鼠的MLI显著增加

讨论

总之,我们迫切需要一种自由的肺组织学定量方法。MLI是肺部研究中常用的测量方法;然而,MLI测量很难获得,因为需要通过重复叠加的测试线在显微镜下耗时的手工测量,或者需要不容易获得的专有软件。尽管有图像处理软件,新的计算工具在应用于MLI测量方面仍未得到充分开发。我们的目标是识别、优化并提供一种可用的方法来使用免费软件测量MLI。此外,我们还需要一种方法,可以对肺的很大一部分进行评估。

我们的方法使用了现有图像处理功能的新组合,最大限度地减少了先决条件,专业的计算机编程知识。虽然本文使用的是斐济,但是任何能够从背景中分离出测试线,在另一幅图像上覆盖半透明层,并根据颜色选择非连续像素的图像处理器也可以使用。

在大约0.03 s的时间内处理一个图像(1000像素× 1000像素),我们的方法比现有的方法更快。(13)我们的方法优于全自动方法,最新的全自动方法在每幅图像(1200像素× 1600像素)上耗时0.6-0.9 s。(13)给定算法设计,观察到的处理时间上的差异不太可能主要是由于图像大小的差异。

最后,我们给出了一个指南,每个视场测量多少弦,给出了该视场的MLI估计。这可以在迭代过程中使用,以调整每个图像使用的测试行数,以最佳估计该图像的MLI。这些数值准则可用于确定图像分析所需的适当高放大倍数,但重要的是,仅适用于以像素为单位的度量。

肺的取样量没有可接受的值。虽然我们没有提供关于采集多少肺样本的指南,但使用块处理算法评估整个肺样本并不困难。根据“多做少做”原则,花费大量资源来确保每次拦截的真实性是无成本的[35].由于我们的方法强调速度,当采样较大百分比的肺时,有效地实现高局部精度没有成本。整个幻灯片处理的范例为“做得多做得少”的原则赋予了新的含义。在讨论如何准确测量整个肺的MLI时,每幅图像/块的高精度(高局部精度)是唯一感兴趣的参数。事实上,弦长的分布可以在整个肺中绘制出来,这使得对病理的描述更加全面,而不仅仅是单个样本的MLI值。我们的指南是为了回答这个问题,多少才足够确保局部精度和控制使用的图像处理方法。

关于指南使用的评论:如果MLI很小,可能值得使用更高的放大率以获得更好的分辨率,因为在MLI的这种大小下,阈值方法产生的非随机效应变得不可忽略,表11.我们一直在计算机生成的图像中观察到这种非随机效应,这就是我们观察AUC的原因中华民国对于5像素和10像素的半径层,< 0.5。此外,与测量肺形态时所需要的数据相比,提出的和弦数被高估了。这种影响是由于在均匀半径场中单个弦长分布的负倾斜,而在随机半径圆和实际肺中相同分布的正倾斜。random-radius圈和肺组织,长和弦占了较大比例的和弦,而弦长度的上界uniform-radius圆图像由圆的直径,和表明更高比例的弦长度将会在5 - 10像素范围内。这种分布现象反映在较低的最佳弦数发现时,测量随机半径圆,表2

参数MLI有许多局限性,这些局限性在其他地方已被广泛讨论[13.].Parameswaran等人提出的一种替代方法可以很容易地从目前方法产生的单个和弦的分布中计算出来[2].在本文中,我们仅介绍一种估算MLI的方法。重要的是,我们优化了先前建立的测试线系统的使用,以最大限度地减少时间和繁琐;因此,测试线系统的局限性超出了本文的范围。对于这些局限性的深入讨论,读者可参考以下内容讽刺文章[3.9]最后,在应用于小鼠模型时,我们承认有许多固定方法参数和肺取样程序可针对不同目的进行优化。这些考虑超出了本文的范围,并在其他地方进行了讨论[1].

我们的方法有几个局限性,一些重要的应用参数需要考虑。这些限制包括图像分辨率——该方法的分辨率为1像素;因此,重要的是要在足够高的放大倍数下使用图像,其中1像素的分辨率与要测量的弦的平均长度相比可以忽略不计。

与手动测量相比,全自动方法始终低估了MLI[1314].我们不知道我们的方法与手动测量相比,对于MLI的低估或高估情况如何。此外,我们没有提出消除组织学上存在的血管和其他非肺泡结构的方法。由于这种结构识别的计算成本很高,并且如前面所讨论的“做得更多,做得更少”的原则,因此这种结构识别毫无价值。因为每张图像可以测量数百个和弦,所以这些结构产生的和弦测量可以忽略不计。

结论

总之,我们的半自动MLI测量方法允许对大面积肺进行定量,并依赖于免费提供的软件。该方法产生了可靠、准确的测量结果,并在计算要求和速度方面与其他方法进行了比较。我们成功地将该方法的改进版本应用于小鼠组织学,以显示解剖变化。这种修改仅仅是多个软件平台的集成;该方法后来被简化为只使用一个平台。鉴于该方法的性质,它可以很容易地适用于对其他类型的组织进行系列测量。未来的应用包括在实验室环境中作为组织学定量的首要方法的实施。

数据和材料的可用性

在本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者在合理要求。我们也在我们的在线补充文件,为步骤2和步骤3预先编写的纯文本格式宏。

缩写

AUC:

曲线下面积

疾病预防控制中心:

疾病控制中心

置信区间:

置信区间

不啻2O:

厘米的水

h:

小时

IBM:

国际商业机器

国际刑事法庭:

组内相关系数

MLI:

平均线性截距

NHLBI:

国家心肺血液研究所

NIOSH:

国家职业安全和健康研究所

PBS:

磷酸盐

下午:

可吸入颗粒物

r:

半径

中华民国:

接收机算子的特点

s:

TIFF格式:

标记图像文件格式

世贸中心:

世界贸易中心

WTC-PM53

世界贸易中心-颗粒物< 53 μm

μm:

微米

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致谢

不适用。

基金

这项工作得到了NHLBI R01HL119326, CDC/NIOSH u01 - ohh11300的资助。资助机构没有参与研究设计;数据的收集、分析和解释;撰写报告;或者决定将文章提交出版。

作者信息

从属关系

作者

贡献

AN、SK、GC参与研究构思和设计;GC和AN为主要研究人员;AN、SK、SHH、EJC、RL、GC负责数据收集;AN、SK、GC负责数据验证;AN、SK、SHH、EJC、GC参与数据分析;PB, DM, GC负责插件的开发;AN、GC、ML、SK进行统计分析。所有作者都参与了报告的数据解读、撰写和修订以及最终版本的批准。

相应的作者

对应到安娜·诺兰

道德宣言

伦理批准和同意参与

小鼠实验按照纽约大学动物护理和使用委员会16-00447号协议进行。

同意出版

NA

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

额外的信息

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亚搏是什么施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

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额外的文件3:

宏,二进制化的图像和分离竖的和弦。(TXT 1 kb)

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克罗利,权,S,卡拉赫,E.J.et al。定量肺形态:平均线性截距的半自动测量。BMC Pulm地中海19,206(2019)。https://doi.org/10.1186/s12890-019-0915-6

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关键字

  • 肺气肿
  • 阻塞性气道疾病
  • 肺结构